免疫抑制剂在炎症性肠病治疗中的应用

戎兰

摘要 炎症性肠病具有慢性发展、反复发作的特点，可导致肠道黏膜损伤、功能异常以及出血和穿孔等并发症，治疗目标是达到和维持疾病的“深度”缓解，从而改善疾病的长期自然病程。本文主要介绍目前在炎症性肠病治疗中免疫抑制剂的适当选用及其副作用，为临床合理、安全地选用免疫抑制剂治疗炎症性肠病提供参考。

关键词 免疫抑制剂 炎症性肠病 克罗恩病 溃疡性结肠炎

中图分类号：R979.5； R574.62

文献标识码：A

文章编号：1006-1533（2016）01-0011-05

炎症性肠病是一种特发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，具有慢性发展、反复发作的特点，在我国的发病率呈逐年上升趋势。炎症性肠病目前尚无有根治作用的药物，且其需要长期使用药物治疗。近20年来，免疫抑制剂已开始广泛用于炎症性肠病治疗，可对疾病的自然病程产牛积极和重要的影响。

免疫抑制剂是一组能抑制淋巴细胞增殖和活化的药物，能减少机体免疫反应。用于炎症性肠病治疗的免疫抑制剂种类众多，如抗代谢药硫唑嘌呤（azathiorine）、巯嘌呤（mecraptopurrne）和甲氨蝶呤（methotrexate），微生物代谢产物环孢素A （cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimns），以及其他作用机制的药物沙利度胺（thalidomide）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）等。本文介绍这些药物在炎症性肠病治疗中的应用。

1 巯嘌呤类药物

硫唑嘌呤是巯嘌呤的前体药物，可在人体内迅速转化为巯嘌呤。巯嘌呤类药物是最早用于炎症性肠病治疗的药物，迄今已有大量的随机、对照临床试验和荟萃分析结果证实其治疗有助于炎症性肠病的诱导和维持缓解。

硫唑嘌呤和巯嘌呤的最佳治疗剂量分别是2-2.5和1-1.5mg/（kg.d），但因这两药用药3个月后才能达到稳态血药浓度，故不适用于疾病急性期治疗，也不能单药治疗活动性病变，而适用于糖皮质激素诱导缓解后的维持治疗。巯嘌呤类药物对经氨基水杨酸治疗失败或不能耐受以及糖皮质激素依赖型患者缓解的维持治疗有效；联合糖皮质激素治疗时有助于糖皮质激素的减量和撤离并维持缓解，疗效优于氨基水杨酸。对伴有瘘管的克罗恩病患者，巯嘌呤类药物治疗能使部分瘘管达到愈合。早期使用巯嘌呤类药物不能减少或停用糖皮质激素治疗炎症性肠病的比例，但无论早期还是晚期使用巯嘌呤类药物均有利于疾病的治疗。

一项有关克罗恩病治疗的大型临床研究显示，与1995-2002年相比，2003-2011年间巯嘌呤类药物和牛物制剂的使用率逐年升高，而氨基水杨酸的使用率逐年下降，同时克罗恩病患者的住院率和于术率也明显下降。在我国高翔等进行的前瞻性临床研究中，60例活动性克罗恩病患者接受硫唑嘌呤和糖皮质激素治疗，糖皮质激素撤离后以硫唑嘌呤维持治疗。随访48周后发现，硫唑嘌呤2mg/（kg·d）维持治疗组的缓解率为61.7%，32%的患者达到了黏膜愈合，表明巯嘌呤类药物治疗炎症性肠病的疗效较好。

由于巯嘌呤类药物能在使用英夫利西单抗（infliximab）治疗过程中通过免疫调节机制减少抗肿瘤坏死因子抗体形成、增强抗肿瘤坏死因子治疗效应，因此临床应用逐渐增加。间歇单用英夫利西单抗的免疫原性是38%，间歇联用英夫利西单抗和硫唑嘌呤的免疫原性是16%；规律单用英夫利西单抗的免疫原性是ll%，规律联用英夫利西单抗和硫唑嘌呤的免疫原性是7%。联合用药可降低英夫利西单抗的免疫原性，延缓患者对牛物制剂的失应答时间。一项大型双盲、对照临床研究显示，活动性克罗恩病患者经英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗26周，结果有57%的患者达到临床缓解，44%的患者达到黏膜愈合，而单用英夫利西单抗治疗组的此两指标值分别为44%和30%，单用硫唑嘌呤治疗组的此两指标值分别为30%和16%。活动性溃疡性结肠炎患者经英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗16周后的临床缓解率为40%，而单用英夫利西单抗治疗组的临床缓解率为22%，单用硫唑嘌呤治疗组的临床缓解率为24%，黏膜愈合率则3治疗组依次分别为63%、55%和37%。

至于何时停药，目前尚无定论。一项临床研究发现，127例接受硫唑嘌呤维持缓解治疗的溃疡性结肠炎患者停用硫唑嘌呤后，他们在1、2和5年内的复发率分别为33.3%，50%和66.6%。多因素分析显示，复发与溃疡性结肠炎的广泛程度和使用硫唑嘌呤治疗的时间长度有关。另一项临床研究显示，66例接受硫唑嘌呤长期维持缓解治疗的克罗恩病患者在停用硫唑嘌呤后的第1、3和5年内，累积复发率分别为14%、53%和63%。23例复发患者恢复了使用硫唑嘌呤治疗，但仅有1例患者达到临床缓解。因此，即使维持缓解治疗多年后的患者仍有复发风险，是否停药应根据个体的具体风险评估决定。

硫唑嘌呤的副作用可分为特质和剂量相关两类。特质相关副作用是指由硫唑嘌呤本身引起的副作用，包括恶心、呕吐、乏力、头痛、疲劳、关节痛、肌痛、皮疹和胰腺炎等。有关临床研究显示，在对硫唑嘌呤治疗不能耐受的患者中，仍有50%左右的患者可耐受巯嘌呤治疗。剂量相关副作用是指与硫唑嘌呤的用药剂量及其代谢产物相关的副作用，如粒细胞减少、血小板减少、感染和肝功能异常等。在使用硫唑嘌呤治疗期间，应密切监测患者的血常规和肝功能检查指标变化，并检测患者的巯嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）活性，TPMT活性低者易发牛骨髓抑制副作用。欧洲克罗恩病和结肠炎组织的专家共识推荐，在使用巯嘌呤类药物前应检测患者的TPMT基因型或活性，对TPMT基因变异或活性中、低者需慎用或减少用药剂量，或改用其他免疫抑制剂。长期使用巯嘌呤类药物治疗有引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤的报告，但儿率很低。

长期使用免疫抑制剂可增加感染的发牛率，这是导致炎症性肠病患者死亡的重要因素。一项病例对照研究显示，糖皮质激素、免疫抑制剂和英夫利西单抗治疗都是机会性感染的危险因素，且免疫抑制剂治疗易致病毒感染。一项荟萃分析还发现，接受英夫利西单抗或免疫抑制剂、或英夫利西单抗联合免疫抑制剂治疗患者的机会性感染危险性没有明显差异。

美国FDA将硫唑嘌呤和巯嘌呤的妊娠期用药安全性评定为D级。不过，已有证据表明，巯嘌呤类药物用于妊娠期的炎症性肠病患者相对安全，且耐受性良好。

2 甲氨蝶呤

虽然巯嘌呤类药物已广泛用于炎症性肠病的治疗，但有约20%的患者对巯嘌呤类药物治疗不耐受、约30%的患者对巯嘌呤类药物治疗无反应，因此近年来甲氨蝶呤的使用也越来越受到关注。

使用甲氨蝶呤25mg/周皮下或肌肉内注射治疗可有效诱导炎症性肠病缓解。甲氨蝶呤口服治疗的血药浓度和疗效的关联虽尚不能确定，但因口服方便，患者易接受。一般认为，甲氨蝶呤治疗的起效时间较巯嘌呤类药物短。对甲氨蝶呤治疗，一旦诱导缓解成功，使用15mg/周皮下或肌肉内注射维持缓解的疗效与使用巯嘌呤[1mg/（kg·d）]治疗的疗效相当。临床研究显示，76例对经甲氨蝶呤25mg/周治疗16周后达到克罗恩病诱导缓解的患者，使用甲氨蝶呤15mg/周和安慰剂治疗40周的维持缓解率分别为65%和3g%，且见甲氨蝶呤皮下注射的牛物利用度较其肌肉内注射和口服的都高。观察口服甲氨蝶呤15mg/周、巯嘌呤1.5mg/ （kg·d）和美沙拉嗪3g/d治疗糖皮质激素依赖型溃疡性结肠炎患者的疗效，发现30周时巯嘌呤治疗组的缓解率（78.6%）高于美沙拉嗪和甲氨蝶呤两治疗组（均为25%），且76周时巯嘌呤治疗组的维持缓解率也更高。甲氨蝶呤可用于经硫唑嘌呤治疗无效或不能耐受的炎症性肠病患者的治疗。肌肉内注射甲氨蝶呤15mg/周治疗克罗恩病瘘管有效，但在用药剂量方面尚存争议；对糖皮质激素依赖型溃疡性结肠炎合并关节症状患者也有良好疗效，但疗效远不如巯嘌呤类药物。

一项前瞻性的临床研究显示，在使用英夫利西单抗分别联合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和安慰剂治疗时，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤两治疗组合计的平均血英夫利西单抗浓度（6.45μg/ml）高于安慰剂组（2.42μg/ml），此两治疗组的疗效相当，且此两治疗组合计的抗英夫利西单抗抗体形成率为46%，明显低于安慰剂组的73 %。

甲氨蝶呤是叶酸类似药，会与叶酸竞争二氢叶酸还原酶，故在使用甲氨蝶呤治疗时应补充叶酸（5-10mg/周），以降低其血药浓度并提高其总清除率，减少不良反应。长期使用甲氨蝶呤治疗可引起肝细胞异常、坏死，甚至发展为肝纤维化。长期使用甲氨蝶呤治疗还可引起胰腺炎和肺纤维化，并有远期发牛癌症的危险。

3 环孢素A

环孢素A具有强力的免疫抑制作用，适用于重度和糖皮质激素治疗无效的溃疡性结肠炎患者的治疗。环孢素A经静脉给药后起效快，短期有效率达60% -80%，有助于避免外科于术治疗。对重度溃疡性结肠炎患者，在经静脉注射糖皮质激素7-10d初始治疗无效后，加用经静脉滴注环孢素A [2 -4 mg/ （kg·d）]治疗7-14d多能控制症状，而后可改为口服环孢素A[4mg/（kg·d），分2次服用]继续治疗，4-6个月后再改用其他免疫抑制剂维持治疗。

一项临床研究显示，18例重度溃疡性结肠炎患者经静脉滴注环孢素A [5mg/（kg·d）]治疗的临床反应率为83%，随访2、6、12和24个月时的外科肠切除率分别为72%、67%、61%和56%[16]。另一项临床研究对38例难治性溃疡性结肠炎患者给予口服环孢素A 4.5-8.3mg/（kg·d）治疗并随访3.8年，结果发现84%的患者避免了肠切除术。环孢素A用于溃疡性结肠炎维持治疗有效。环孢素A口服制剂治疗经糖皮质激素治疗无效的溃疡性结肠炎也有效。

对糖皮质激素治疗无效的重度溃疡性结肠炎患者，在选用环孢素A还是英夫利西单抗治疗上仍存在一定的争议。在欧洲进行的一项多中心、随机、对照临床研究中，重度溃疡性结肠炎患者分别接受环孢素A[先经静脉滴注2mg/（kg·d）治疗1周，而后改为口服4mg/（kg·d）]和英夫利西单抗[第0、2和6周分别经静脉滴注5mg/（kg·d）]治疗3个月，结果发现环孢素A治疗组的有效率为40%，英夫利西单抗治疗组的有效率为46%，两治疗组的疗效相当，但英夫利西单抗治疗的费用较贵。因此，临床上可根据个体化原则选用药物治疗。

一项有关克罗恩病治疗的荟萃分析显示，使用环孢素A [7.6mg/kg·d）]治疗12周能降低部分患者的疾病活动性和改善临床症状（但不是诱导缓解），而使用低剂量环孢素A[5mg/（kg.d）]治疗的疗效却与安慰剂相当。小型病例研究结果显示，环孢素A治疗对克罗恩病患者的肛周症状有一定的疗效，可尝试使用，但瘘管愈合后仍需使用巯嘌呤类药物维持治疗。

环孢素A的副作用包括肝功能损害、骨髓抑制、肾功能损害、感觉异常、震颤、头痛、牙龈增牛和多毛症等。在使用环孢素A治疗期间，应监测其血药浓度（有效血药浓度为200-400ng/ml），以避免严重不良反应的发牛。因为使用环孢素A治疗易发牛肝、肾毒性，所以其只能用作长期免疫调节治疔方案的一种暂时性过渡用药，为炎症性肠病治疗的二线用药。

4 他克莫司

他克莫司的免疫抑制机制与环孢素A相似，但作用强度较环孢素A高数十到数百倍，副作用也相对更少。不过，已有的他克莫司治疗炎症性肠病的临床研究多为小型病例或回顾性研究。

他克莫司的常用剂量为每日2次、每次0.025mg/kg，有效血药浓度为10-15μg/L，治疗炎症性肠病的疗效与环孢素A相当，但国内迄今尚无相关临床研究报告。

在一项临床研究中，130例活动期溃疡性结肠炎患者经在糖皮质激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤治疗的基础上加用他克莫司[0.1mg/kg·d），少数为0.01mg/（kg·d）]治疗，结果发现12周后有72%的患者达到了临床缓解，但维持治疗的疗效还待进一步的观察。一项对11项共包括127例患者的临床研究的荟萃分析显示，他克莫司治疗对克罗恩病患者的肠道病变缓解率为44.3%，对累及肛周且在接受全身治疗的克罗恩病患者的缓解率为37.l%。对13例糖皮质激素依赖型克罗恩病患者给予他克莫司治疗，结果发现6个月后有11例、1年后有9例、2年后有2例患者的疾病活动性指数明显降低、住院次数下降；共有3/6例伴瘘管患者的瘘管完全愈合，3/5例患者从需肠外营养支持转为可予肠内营养支持；2例患者需接受于术治疗。因此，他克莫司似可用于糖皮质激素治疗无效的和重度溃疡性结肠炎患者、难治性和肛周瘘管型克罗恩病患者的治疗。

他克莫司治疗的最常见副作用包括震颤、高血糖、高血压和感染，肾功能损害罕见。由于目前尚缺乏他克莫司治疗炎症性肠病的临床对照研究和长期安全性数据，且其治疗的最佳血药浓度也有待确定，故使用他克莫司治疗炎症性肠病还需谨慎。

5 沙利度胺

沙利度胺曾因有致畸作用而退出市场，但随着发现其具有免疫调节和抗血管形成作用，现已广泛用于类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤和白塞病等治疗，但迄今还未进行过治疗炎症性肠病的大型临床研究。

一项临床研究显示，12例糖皮质激素依赖型克罗恩病患者经接受沙利度胺50-100mg/d治疗，12周后有70%的患者达到临床应答，其中2例患者达到临床缓解；10例患者的糖皮质激素剂量逐渐减量，其中4例患者最终停用了糖皮质激素；无患者因不良反应而退出研究。该研究结果表明，小剂量沙利度胺对糖皮质激素依赖型克罗恩病有治疗作用，且其能为患者耐受。肖英莲等对21例经硫唑嘌呤和糖皮质激素治疗无效的或糖皮质激素依赖型的活动期克罗恩病患者给予沙利度胺100mg/d（睡前顿服）治疗并随访1年，结果发现有42.8%患者的临床症状获得改善，23.8%患者的肠黏膜愈合或有好转，但副作用发牛率高达7 1.4%，副作用包括皮疹、嗜睡、外周神经炎和白细胞减少等。沙利度胺对难治性克罗恩病治疗有一定的疗效，但副作用限制了其的长期使用。

6 其他药物

也有环磷酰胺和霉酚酸酯用于炎症性肠病治疗的小型病例研究报告。例如，对7例经大剂量糖皮质激素和全肠胃外营养支持治疗1周无效的活动期炎症性肠病患者给予环磷酰胺每月1次经静脉滴注750mg共治疗4-6个月，同时逐渐减少糖皮质激素剂量，结果发现所有患者的疾病症状均得到缓解，平均缓解期为18个月，且未见严重副作用的发牛。因此，对不能耐受其他免疫抑制剂治疗或经其他免疫抑制剂治疗无效的炎症性肠病患者，可谨慎尝试使用环磷酰胺治疗。另有临床研究报告，霉酚酸酯和糖皮质激素联合治疗活动性克罗恩病有效且耐受性好。

7 结语

综上所述，免疫抑制剂用于炎症性肠病治疗有效，但因炎症性肠病是慢性病，需长期使用药物治疗，故正确选用有效的药物及其合理的剂量治疗，以期达到疾病缓解和黏膜愈合、同时最大程度地减少药物的副作用非常重要。在治疗过程中还应注意：由于免疫抑制剂治疗起效较慢，从而延迟发现对治疗无应答的患者；因对免疫抑制剂了解不足，以致使用的药物剂量过小、停药过早或使用过晚，从而影响治疗疗效等。如何合理地使用免疫抑制剂、从而提高炎症性肠病的治疗疗效，仍有待于今后进行更系统的大型临床研究。