三唑类抗真菌药物与长春新碱联用致神经毒性3例报道并文献复习

刘婷?曹忠强?陈森敏?陈泽彬?袁秀丽

摘要：目的 探讨三唑类抗真菌药物与长春新碱联用引起血液肿瘤患儿发生神经毒性，提醒临床对三唑类抗菌药物与长春新碱的药物相互作用引起重视。方法    报道3例血液肿瘤患儿，长春新碱与三唑类抗菌药物聯用致严重的舌体麻木伴疼痛、肢端麻木、腹痛等神经毒性，停用三唑类抗真菌药物，并给予相应处理后毒性明显缓解。结果    长春新碱的神经毒性为其常见不良反应，与三唑类抗真菌药物联用可加重其神经毒性。结论    临床应加强对三唑类抗真菌药物和长春新碱的药物相互作用的认识，避免联用以保证临床用药安全。

关键词：三唑类抗真菌药物；药物相互作用；长春新碱；神经毒性

中图分类号：R978.5文献标志码：A

Three cases of neurotoxicity caused by vincristine in combination with triazole antifungal drugs were reported and reviewed in the literature

Liu Ting， Cao Zhongqiang， Chen Senmin， Chen Zebin， and Yuan Xiuli

（Shenzhen Childrens Hospital， Shenzhen 518038）

Abstract Objective To investigate the neurotoxicity of antifungal azoles combined with vincristine in children with hematologic tumors， which reminded clinicians of their drug interactions. Methods    It was reported that the combination of antifungal azoles and vincristine in three children with hematological tumors caused severe tongue numbness with pain， limb numbness， abdominal pain and other neurotoxicities. The antifungal azoles were discontinued， and the toxicity was significantly relieved with treatment. Results    Neurotoxicity is a common adverse reaction to vincristine， and vincristine combined with antifungal azoles can aggravate its neurotoxicity. Conclusion Clinicians should pay attention to the neurotoxicity of vincristine in combination with antifungal azoles. Therefore， antifungal azoles should be avoided during vincristine.

Key words Antifungal azoles; Drug-drug interaction; Vincristine; Neurotoxicity

血液系统恶性肿瘤严重威胁儿童的健康。血液肿瘤合并中性粒细胞缺乏是侵袭性真菌病的高危因素，化疗相关骨髓抑制及广谱抗菌药物的长期使用，明显增加血液肿瘤患儿的真菌感染发生率[1]。血液肿瘤患者侵袭性真菌病相关指南推荐最多的药物为三唑类抗真菌药物。长春新碱是儿童血液肿瘤常用的抗肿瘤药物之一。三唑类抗真菌药物系CYP3A4抑制剂与CYP3A4底物长春新碱联用时可增加后者血药浓度，进而加重其神经毒性[2]。三唑类抗真菌药物与长春新碱联用引起的儿童严重神经毒性报道较为缺乏。本文就3例三唑类抗真菌药物与长春新碱联用诱发血液肿瘤患儿神经毒性的病例进行讨论，为临床用药安全性提供参考。

1 临床资料

病例1，患儿男，5岁1月，体重15.9 kg，体表面积：0.7 m2，诊断为急性淋巴细胞白血病（B系，低危）3月余，因“舌体疼痛1天”入院，此前根据CCCG-ALL2020方案化疗。既往患儿肺泡灌洗液提示马尔菲尼青霉菌，予伊曲康唑口服液（比利时杨森制药）抗感染。2021年5月20日患儿行长春新碱

1.5 mg/m2/d +多柔比星30 mg/m2/d +地塞米松6 mg/m2/d化疗。5月24日患儿出现舌体肿胀、疼痛、充血，并出现双腿酸痛，考虑与长春新碱和伊曲康唑药物相互作用有关。5月25日神经内科会诊：患儿化疗后出现舌体疼痛、膝关节痛等表现，考虑与化疗药物有关，建议调整相关化疗药物，给予维生素B12治疗。临床药师会诊：查询药品说明书及文献示长春新碱神经毒性较关节痛为普遍，约1%，考虑此次出现的症状为长春新碱所致的可能性大。患儿长期服用伊曲康唑抗真菌感染，当与长春新碱合用时，可增加其体内药物浓度，促发其神经毒性，建议暂停伊曲康唑。患儿因疼痛无法入睡，给予吗啡止痛。服用吗啡后患儿舌体疼痛明显消失，膝关节疼痛减轻，因患儿便秘，及时停用吗啡，给予布洛芬混悬液及物理方法缓解疼痛。5月30日患儿舌体疼痛及膝关节疼痛明显缓解。

病例2，患儿男，8岁，体重26.3 kg，体表面积：0.96 m2，因诊断“纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤（III期，高危）8月余，依约化疗”入院。既往肺泡灌洗液NGS提示热带念珠菌感染，先后给予注射用伏立康唑、注射用卡泊芬净治疗，后续予泊沙康唑口服混悬液（默沙东制药）维持治疗。2022年5月17日因化疗入院，行长春新碱1.5 mg/m2/d（d1，d8）+多柔比星30 mg/m2/d（d1，d8）+地塞米松6 mg/m2/d化疗。患儿否认家族病史、药物及食物过敏史。5月20日患儿出现全身皮肤瘙痒、舌感觉麻木、肢体麻木、全身疼痛，无肢体活动障碍症状，神经内科医生会诊建议观察是否与化疗药物有关。考虑长春新碱引起的神经毒性，予甲钴胺、复合维生素B治疗。5月22日患儿仍全身疼痛、麻木、便秘，无法忍受。临床药师会诊：长春新碱治疗后出现舌尖麻木、肢端麻木伴疼痛、腹痛、顽固性便秘等，符合长春新碱神经毒性，考虑可能为泊沙康唑与长春新碱联用，加重其神经毒性。建议停用泊沙康唑，同时停用长春新碱，予吗啡止痛、甲氧氯普胺促进肠蠕动、开塞露缓解腹胀。5月28日，患儿症状明显好转，5月30日出院。

病例3，患儿女，11岁，体重50.0 kg，体表面积：1.49 m2。因确诊“纵隔T淋巴母细胞淋巴瘤（III期，高危）”1年余，依约行长春新碱维持化疗入院。2022年10月27日排除化疗禁忌，给予长春新碱（1.5 mg/m2/d d1）维持化疗，10月29日患儿出现尚可忍受的腹痛、肢端麻木，给予布洛芬缓释胶囊后腹痛可明显缓解。临床药师床边问诊，既往患儿化疗后粒缺伴发热严重，持续时间长，胸部CT示真菌性肺炎，先后予伏立康唑、卡泊芬净、泊沙康唑治疗，现泊沙康唑混悬液（默沙东制药）已有2月余，既往患儿长春新碱化疗并未出现明显神经毒性，同时三唑类抗真菌药物也未曾与长春新碱联用，故重点关注泊沙康唑与长春新碱的相互作用，此次长春新碱化疗期间明确有服用泊沙康唑，建议停用泊沙康唑混悬液，暂停后续长春新碱化疗，同时予维生素B6注射液治疗长春新碱神经毒性，11月4日患儿症状明显好转。

2 讨论

2.1 患儿出现神经毒性的原因

长春新碱的剂量限制性神经毒性是其主要不良反应之一，主要表现为感觉异常、肢端麻木、腹痛、便秘、麻痹性肠梗阻、抽搐或者癫痫发作等，少数患者也可能出现下颌痛和腮腺痛[3]。病例1和2分别明确诊断马尔尼菲青霉菌感染和热带念珠菌感染，病例3因化疗后粒细胞缺乏伴发热，胸部CT示真菌感染，均给予三唑类抗真菌药物治疗。3例患儿出现不同神经毒性症状，包括舌尖麻木/痛、膝关节痛、腹痛、皮肤瘙痒、肢体麻木、全身疼痛、便秘等。长春新碱神经毒性与单剂量及累积剂量有关，研究表明0.67 mg/周的低剂量，患者可能出现感觉异常、麻木和疼痛等症状。累积剂量为6～8 mg时通常出现神经毒性，15～20 mg则观察到明显的毒性，剂量累积到30-50mg时60%患者发生神经毒性[4]。3例患儿具体用药情况详见表1。根据药物不良反应关联性评价标准，上述不良反应考虑与长春新碱有关。

长春新碱神经毒性的发病机制为其通过改变微管的正常组装和拆卸功能，致使轴突细胞的微管不稳定，导致髓鞘纤维和外周感觉纤维异常，最后神经纤维产生损伤[5]。长春新碱相关神经毒性通常在用药后2～19周出现[6]。长春新碱和三唑类抗真菌药物两者之间的不良相互作用在其药品说明书均有提及。三唑类抗真菌药物具有强CYP3A4抑制作用，而长春新碱主要由CYP3A4代谢，两者同时使用，前者会阻碍长春新堿的肝脏代谢和胆汁排泄，导致长春新碱血药浓度的增加而引起神经毒性[7]。其中伊曲康唑和泊沙康唑不仅抑制CYP3A4，还抑制P-糖蛋白转运长春新碱，增加其体内浓度[8-9]。国内外研究[2，8]表示在三唑类抗真菌药物与长春新碱联用下产生的神经毒性必须立即停药，以避免严重和危及生命的风险。本文3例案例出现长春新碱神经毒性均与三唑类抗真菌药物联用有关，与上述研究结果相一致。

2.2 联用导致的神经毒性的处理措施

对于需接受长春新碱化疗的血液肿瘤患儿，同时又需使用三唑类抗真菌药物预防或治疗时，如何最大程度规避两药联用诱发的神经毒性，有以下几种应对措施：①立即停药（如伊曲康唑、泊沙康唑），使用其他抗真菌药物例如两性霉素B或棘白菌素类替代治疗[10]。②在药敏结果显示感染真菌对氟康唑敏感时，应考虑选择氟康唑，因该药与其他三唑类抗菌药物相比，对CYP3A4的抑制作用较弱，且不会抑制P-糖蛋白，不会大幅度增加长春新碱血药浓度，联用时选择氟康唑可能会更加安全[11]。③减少长春新碱的剂量，但减量方案并不明确，减量可能会降低长春新碱的疗效[12]，因此不推荐在无长春新碱血药浓度的监测下降低剂量。④换用长春地辛，长春地辛是半合成长春酰胺类，与长春新碱的抗肿瘤作用相似，但其有半衰期更短和清除速率更快的特点，神经毒性为长春新碱的一半[13]，当出现长春新碱相关严重神经毒性时可更换为长春地辛。⑤调整三唑类抗真菌药物的用药时间。研究示[14]行长春新碱化疗前停用泊沙康唑，于化疗后24 h再加用，泊沙康唑的浓度为原来联用时浓度的1/4以下，且未发生长春新碱相关神经毒性。若无其他药物替代必须两药联用，则可调整药物用药时机，并监测三唑类抗真菌药物浓度，将其浓度调控在有效浓度的低限，使得药物相互作用最小化，同时给予神经营养药物进行辅助治疗以期将长春新碱的神经毒性降至最小。此外，期待更多的长春新碱药物浓度的研究数据以制定长春新碱减量方案，降低其毒性反应。

2.3 长春新碱神经毒性的药物防治

因对长春新碱神经毒性的发病机制认识不足，其神经毒性的防治措施较少。B族维生素对神经脱髓鞘病变有保护和预防作用，可促进神经的修复。长春新碱相关周围神经毒性的临床辅助用药包括复合维生素B、甲钴胺和度洛西汀等。其中度洛西汀是ASCO唯一推荐用于治疗神经毒性的药物，同时日本研究者也证实该药对长春新碱神经毒性（VIPN）有治疗作用[15]。一项随机、双盲、多中心研究显示维生素B6和维生素B12可显著降低VIPN的发生率、相对风险和严重程度，维生素B6和维生素B12可推荐用于长春新碱诱导的周围神经病变[16]。此外，一项单中心研究表示维生素B6和溴吡斯的明可能是儿童急性淋巴细胞白血病患者长春新碱诱导的周围神经病变的有效选择[17]。

长春新碱导致的自主神经毒性有便秘、腹绞痛、麻痹性梗阻等表现。长春新碱损害自主神经功能，损伤迷走神经，减慢肠蠕动，延长大便在肠道内的停留时间，从而出现腹胀、排便困难等临床症状。为降低接受长春新碱治疗的患者的便秘发生率，应使用大便软化剂或轻泻药进行预防。针对出现便秘的患者，可予小麦纤维颗粒、开塞露等对症处理。

3 小结

儿童肿瘤患者长期多周期化疗，其免疫功能低下，常见化疗后骨髓抑制，侵袭性真菌感染的发生风险高，是儿童肿瘤患者常见的并发症和死亡原因。三唑类抗真菌药物是侵袭性真菌感染的预防治疗中指南推荐的药物，临床联用长春新碱与三唑类抗真菌药物时，注意易产生或加重其神经毒性的风险，对此，临床应加强认识三唑类抗真菌药物与长春新碱间的相互作用，避免两药联合使用。

參 考 文 献

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