长春地辛与长春新碱治疗视网膜母细胞瘤的临床分析

刘智屏　李博　陈俐丽　王付尊　张朝霞　陈言钊

【摘要】 目的 对比长春地辛、长春新碱分别与卡铂、依托泊苷组成的CEV化疗方案治疗视网膜母细胞瘤的临床效果及相关不良反应发生情况， 分析在长春新碱出现供货问题时采用长春地辛替代的可行性。方法 36例视网膜母细胞瘤并采用CEV方案化疗的患儿， 根据不同的化疗药物分为长春新碱组（25例）和长春地辛组（11例）。长春新碱组采用长春新碱+依托泊苷+卡铂进行治疗， 长春地辛组采用长春地辛+依托泊苷+卡铂进行治疗， 比较并评价两组治疗效果及不良反应。结果 长春新碱组患儿有效率为76.0%， 疾病控制率为92.0%； 长春地辛组患儿有效率为81.8%， 疾病控制率为90.9%。两组患儿的有效率和疾病控制率比较差异无统计学意义（P>0.05）。长春地辛组在骨髓抑制方面（白细胞减少、貧血、血小板减少）的不良反应发生率高于长春新碱组， 差异有统计学意义（P<0.05）。长春新碱组与长春地辛组在胃肠道反应、肝功能异常、脱发、外周神经毒性方面的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 长春地辛代替长春新碱的CEV化疗方案治疗视网膜母细胞瘤安全、有效， 但需关注并及时处理其骨髓抑制方面的不良反应。

【关键词】 视网膜母细胞瘤；长春地辛；长春新碱

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.34.001

Clinical effect analysis of vindesine and vincristine in the treatment of retinoblastoma LIU Zhi-ping， LI Bo， CHEN Li-li， et al. Department of Pediatrics， Shenzhen City Peoples Hospital/The Second Clinical Medical College of Jinan University， Shenzhen 518020， China

【Abstract】 Objective To compare and analyze curative effect and adverse reactions of vindesine and vincristine combined with carboplatin， etoposide， in the treatment of retinoblastoma， and to analyze feasibility of vindesine in replacement of vincristine in shortage of supplement. Methods A total of 36 retinoblastoma children treated with CEV chemotherapy regimens were divided by different chemotherapy drugs into vincristine group （25 cases） and vindesine group （11 cases）. The vincristine group received vincristine + etoposide + carboplatin， and vindesine group received vindesine + etoposide + carboplatin for treatment. Comparison were made on clinical effect and adverse reactions. Results The vincristine group had effective rate as 76.0%， disease control rate as 92.0%， and vindesine group had effective rate as 81.8%， disease control rate as 90.9%， and there were no statistical significant differences in effective rate and disease control rate between two groups （P>0.05）. The vindesine group had higher incidence of adverse reaction in myelosuppression （leucopenia， anemia and thrombocytopenia） than vincristine group， and difference had statistical significance （P<0.05）. There were no statistical significant differences in adverse reactions of gastrointestinal reactions， liver dysfunction， alopecia and neurotoxicity and peripheral neurotoxicity in two groups （P>0.05）. Conclusion CEV chemotherapy regimens with vindesine instead of vincristine proves to be a safe and effective method in the treatment of retinoblastoma， and adverse reactions on myelosuppression should be concerned and handled in time.

【Key words】 Retinoblastoma； Vindesine； Vincristine

视网膜母细胞瘤（retinoblastoma， RB）是婴幼儿最常见的眼内实体瘤， 发病率约为1/20000， 严重影响婴幼儿的视力及生命[1]。自上世纪90年代开始广泛使用全身化疗方案治疗视网膜母细胞瘤。化疗已成为视网膜母细胞瘤治疗方案中的重要部分， 目前最常用的全身化疗方案为CEV方案， 即卡铂、依托泊苷、长春新碱（vincristine， VCR）联合应用[2]。本院自2009年起， 对视网膜母细胞瘤患儿进行CEV方案化疗治疗。2015年10月前一直采用CEV方案进行治疗， 之后长春新碱时常出现供货问题。长春地辛（vindesine， VDS）[3]是广谱的植物碱类抗肿瘤药物， 与长春新碱同为长春花碱类衍生物， 其抗肿瘤活性与长春新碱相当， 故采用长春地辛替代长春新碱。现对2014年1月起本院采用CEV方案进行化疗的视网膜母细胞瘤患儿的资料进行统计和回顾性分析， 将患儿进行分组研究， 以对比分析患儿的临床效果及安全性， 现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2014年1月～2016年10月确诊为视网膜母细胞瘤且临床资料完整的36例患儿作为研究对象。视网膜母细胞瘤诊断：患儿根据临床表现， 并经眼部CT、双眼彩色超声多普勒、儿童眼底照相机检查结果， 临床诊断为视网膜母细胞瘤。部分行眼球摘除手术的患儿经病理检查确诊为视网膜母细胞瘤。视网膜母细胞瘤分为4期：眼内期、青光眼期、眼外期及转移期。按照视网膜母细胞瘤国际分期[4]（international intraocular retinoblastoma classification， IIRC）将眼内期视网膜母细胞瘤分为A～E期。将患儿根据不同的化疗药物分为长春新碱组（25例）和长春地辛组（11例）。长春新碱组男11例（44%）， 女14例（56%）；单眼18例（72%）， 双眼7例（28%）； 未行手术者16例， 行手术治疗者9例；发病年龄3～57个月， 平均年龄（19.92±16.54）個月；A～C期6例， D期8例， E期6例；青光眼期2例， 眼外期3例， 无转移期患儿。长春地辛组男5例（45%）， 女6例（55%）；单眼8例（73%）， 双眼3例（27%）； 未行手术者7例， 行手术治疗者4例；发病年龄6～52个月， 平均年龄（22.05±14.62）个月；A～C期2例， D期5例， E期2例， 青光眼期1例， 眼外期1例， 无转移期患儿。两组患儿年龄、性别等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法 所有患儿化疗前均进行血常规及肝肾功能、心肌酶、心电图、胸片等检查基本正常， 采用CEV方案进行化疗。长春新碱组化疗方案为：长春新碱1.5 mg/m2， i.v.， d1， 每三周重复；依托泊苷150 mg/m2， i.v.， d1-2， 每3周重复；卡铂560 mg/m2， i.v.， d1， 每3周重复。长春地辛组化疗方案仅以长春地辛3 mg/m2替换长春新碱1.5 mg/m2， 依托泊苷与卡铂的用量不变。每3周为1个疗程， 眼内A～C期化疗4～6个疗程；眼内D、E期化疗6～8个疗程；眼外期患儿化疗9～12个疗程；远处转移期延长全身化疗疗程至12个。

1. 3 观察指标及疗效评定标准 视网膜母细胞瘤患儿均定期随诊， 化疗后再次行Retcam机眼底检查或眼部CT检查， 并与化疗前进行比较。疗效的评估按照实体瘤治疗疗效评价标准RECIST1.1（2009）， 分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。计算有效率（RR）=CR率+PR率；疾病控制率（DCR）=CR率+PR率+SD率。化疗后记录两组患儿的不良反应[骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、胃肠道反应、脱发、肝功能异常、外周神经毒性等]， 化疗时及化疗后的不良反应按照WHO化疗毒副反应分级标准[5]进行评估。

1. 4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患儿临床疗效比较 长春新碱组患儿有效率为76.0%， 疾病控制率为92.0%； 长春地辛组患儿有效率为81.8%， 疾病控制率为90.9%。两组患儿的有效率和疾病控制率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 2 两组患儿不良反应情况比较 长春地辛组骨髓抑制的不良反应发生率明显高于长春新碱组， 即长春地辛组贫血及白细胞、血小板下降方面的不良反应发生率高于长春新碱组， 差异有统计学意义（P<0.05）。长春地辛组白细胞减少发生率为90.9%高于， 长春新碱组的44.0%， 比较差异有统计学意义（P<0.05）。长春地辛组贫血发生率为81.8%高于， 长春新碱组的44.0%， 比较差异有统计学意义（P<0.05）。长春地辛组血小板发生率为63.6%， 长春新碱组为20.0%， 比较差异有统计学意义（P<0.05）。长春新碱组与长春地辛组在胃肠道、肝功能异常、脱发、外周神经毒性方面的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

视网膜母细胞瘤是婴幼儿最常见的原发性眼内恶性肿瘤。因发病年龄小， 视网膜母细胞瘤不易被早期发现， 通过全身化疗联合局部治疗使得预后明显改善， 提高了患儿的生存率和眼球保存率， 化学疗法已成为视网膜母细胞瘤治疗方案中的重要组成部分[6]。目前治疗视网膜母细胞瘤的常用化疗药物有长春新碱、依托泊苷（etoposide）或替尼泊苷（teniposide）、卡铂（carboplatin）、环磷酰胺（cyclophosphamide）等。最常用的方案为CEV方案（长春新碱、依托泊苷、卡铂）或CTV方案（长春新碱、替尼泊苷、卡铂）。视网膜母细胞瘤应用长春地辛进行化疗鲜有报道。本研究应用长春地辛代替长春新碱进行CEV方案的化疗， 并比较两种方案的疗效及不良反应。

长春地辛是近年来应用于临床的新型抗癌药物， 与长春新碱类似， 均是通过抑制癌症细胞的有丝分裂达到抗癌作用[7]。但其主要作用于有丝分裂的M期， 通过阻断细胞纺锤丝的形成， 促使复制周期停止；并抑制端粒酶反转录酶活性， 限制高速增殖细胞的重建修复能力， 从而抑制肿瘤细胞增生[8]。与长春新碱相比， 长春地辛具有抗瘤谱广， 神经系统毒性小的特点， 其在较低剂量时作用强度为长春新碱的3倍， 与长春新碱无交叉耐药。在其他肿瘤， 有应用长春地辛替代长春新碱化疗的报道。有研究表明[9]， 长春地辛与长春新碱治疗儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）的近期和远期疗效相当， 但长春地辛较长春新碱不良反应发生率低。有研究[10]比较长春地辛、长春新碱分别与吡喃阿霉素（THP）组成的CTVP和CTOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤， CTVP方案更安全， 与CTOP方案有相同的有效率和疾病控制率。

本研究结果显示， 长春新碱组与长春地辛组具有相似的有效率和疾病控制率（P>0.05）， 治疗都是有效的。故可以用选用长春地辛或长春新碱， 配合依托泊苷和卡铂组成CEV方案进行视网膜母细胞瘤的全身化疗。长春地辛组在骨髓抑制方面的不良反应发生率高于长春新碱组， 差异有统计学意义（P<0.05）， 且出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应的比例更高。但经过积极处理， 如粒细胞刺激因子、输注血小板及红细胞悬液等治疗都可恢复正常。两种化疗方案的胃肠道反应、肝功异常、脱发、神经毒性方面不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。肝功异常和神经毒性方面的不良反应较轻， 大多为Ⅰ～Ⅱ级毒副反应。

综上所述， 以长春地辛代替长春新碱的CEV化疗方案治疗视网膜母细胞瘤安全、有效， 但需关注并及时处理其骨髓抑制方面的不良反应。本研究病例数有限， 可延长观察时间， 增加病例数， 多中心联合研究， 并且延长随访时间， 比较患儿的生存率及生存时间， 观察远期疗效， 以便更准确地分析不同化疗方案的利弊， 选用最佳的治疗方案， 确保疗效。

参考文献

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[10] 戴静. 难治性特发性血小板减少性紫癜应用长春地辛及白介素-11的疗效分析. 中国实用医药， 2014， 9（8）：190-191.

[收稿日期：2016-11-09]