健脾滋肾法治疗痰湿壅滞证性早熟女童远期影响的回顾性队列研究

金莺 ，韩俊秋 ，宋勤丽 ，芦小叶 ，刘建刚 ，杨楚文 ，张利 ，赵鋆

1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203； 2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；3.上海中医药大学附属上海第七人民医院，上海 200137

性早熟指男童9岁前、女童8岁前呈现第二性征[1]，是儿科内分泌四大危害儿童身心健康的疾病之一[2]。近10年来，性早熟发病率逐年升高，约1/5 000～1/10 000[3]，以女童居多，逐渐成为困扰儿童及家长的社会问题，带来一系列危害，如终身高偏矮，成年后妇科疾病的发生风险增加，负面影响患儿心理等[4]。目前，西医多采用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗，治疗后中枢性性早熟患儿能有效改善终身高，对生殖功能、体质量指数（BMI）、脂代谢改善均可观[5-7]。临床及基础研究均显示，中医药治疗性早熟有明确疗效[8-12]，但相关远期影响研究甚少[13]，妇科医生对于中医药治疗的性早熟女童成年后妇科疾病、生殖功能的情况仍存疑。

赵鋆教授团队传承徐氏儿科的“健脾”“滋阴降火”理论，强调“脾”在性早熟发病病机中的地位，提倡“健脾滋肾法”治疗性早熟，临床及基础研究中均已证实抗早2号方、早熟方治疗有效[14-16]，但尚未涉及远期影响。本研究回顾性分析健脾滋肾方与早熟方治疗后女童的终身高及获益程度、月经规律性、生殖功能、BMI等远期影响，探讨影响终身高获益的因素及早期预判指标，指导今后临床用药的选择。

1 资料与方法

1.1 病例来源

选择2000年1月-2015年12月就诊于上海中医药大学附属曙光医院儿童内分泌专科门诊，2022年3月31日前达到终身高的性早熟女童108例，记录病例资料，随访终身高、体质量、月经规律性。

1.2 西医诊断标准

参照《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》[17]。①女孩在8岁前出现第二性征发育或10岁前出现月经来潮；②线性生长加速：年生长率高于正常儿童；③骨龄超前：骨龄超过实际年龄1年；④性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，卵巢内可见多个直径＞4 mm卵泡；⑤下丘脑-垂体-性腺轴功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。

1.3 中医辨证标准

参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟（修订）》[1]制定痰湿壅滞证辨证标准。除第二性征提早出现外，伴形体偏肥胖，胸闷叹息，肢体困重，口中黏腻，多食肥甘，舌质红、苔腻，脉滑数。

1.4 纳入标准

①女童，发病年龄≤8岁；②初诊时Tanner分期为Ⅱ～Ⅲ期[18]；③初诊B超检查子宫容积≥2.5 mL，和/或卵巢容积≥1 mL，卵泡直径≥4 mm和/或血清黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）至少1项增高；④符合上述中医辨证标准；⑤中药治疗≥6个月（除外未接受治疗患儿）；⑥未接受过GnRHa及其他药物治疗；⑦2022年3月31日前已达终身高；⑧临床及随访资料完整。

1.5 排除标准

①中枢器质性病变导致的真性性早熟；②假性性早熟，包括肾上腺或卵巢囊肿、骨纤维发育不良伴性早熟综合征、误食雌激素；③异性性早熟；④初始治疗时骨骺闭合；⑤治疗前、疗程中有月经来潮。

1.6 治疗方法

健脾滋肾方组予健脾滋肾方加减：制半夏6 g，陈皮6 g，茯苓9 g，女贞子15 g，墨旱莲15 g，知母9 g，黄柏9 g，甘草3 g，鳖甲9 g，夏枯草9 g，煅牡蛎（先煎）15 g。早熟方组予早熟方加减：制半夏6 g，茯苓10 g，知母9 g，黄柏9 g，甘草5 g，山慈菇10 g。2组均每日1剂，水煎煮2次，取药液200 mL，早晚餐后20～30 min服用。2组均连续治疗1～4个疗程，每个疗程6个月。对照组为服用中药0.5～1个月或未使用任何药物患儿。所有患儿均鼓励加强跳跃运动，均衡饮食，控制体质量，保证睡眠充足，不开夜灯。

1.7 研究方法

1.7.1 一般信息采集

姓名、发病年龄、就诊年龄、性别、身高、体质量、主诉、现病史、既往史、个人史、家族史（包括父母身高、母亲初潮年龄、父亲窜长年龄）、饮食喜好等。实验室检查：性激素2项（LH、FSH）。影像学检查：骨龄。

1.7.2 治疗中随访内容

每14～30日门诊随访，记录身高、体质量，发育情况，每3个月复查妇科B超（子宫容积、卵巢容积、最大卵泡直径），每6个月行骨龄片评定骨龄。

1.7.3 停治后随访内容

通过电话或定期门诊随访，于2022年3月31日前随访患儿终身高、目前身高长速、初潮年龄、月经规律性、婚育情况。

1.7.4 评判方法

①骨龄评判和预测成人身高[19]由2名经验丰富的内分泌医师采用G-P图谱法和B-P平均纵列表法评定。②终身高：骨龄≥15岁或半年内身高无增长或长速低于1 cm/年，均认为接近或已达到终身高。③终身高获益为终身高-治疗前预测成人身高（FAH-PAH1）。遗传身高获益为终身高-遗传身高（FAH-Tht）。④身高受损为靶身高-治疗前预测成人身高（Tht-PAH1）。⑤身高标准差（HtSDS）=（实际身高-同年龄同性别标准平均身高）/同年龄同性别身高的标准差。骨龄身高标准差（HtSDS_BA）=（骨龄身高-同年龄同性别标准平均身高）/同年龄同性别身高的标准差。根据2005年全国9省/市儿童体格发育调查数据资料中女童身高资料值[20]。⑥超重和肥胖：参照2018年《学龄儿童青少年超重与肥胖筛查》[21]界值表评判。⑦月经规律性：月经周期在21～45 d内为月经规律，月经周期＜21 d或≥45 d视为月经不规律[22]。

1.8 统计学方法

运用SPSS26.0统计软件进行统计分析。正态分布的计量资料以进行描述，2组比较用独立样本t检验，组内前后比较用配对样本t检验，3组比较用单因素方差分析及SNK多重比较，等级资料组内比较采用Wilcoxon符号秩检验或Friedman检验，终身高获益影响因素方程用多元线性逐步回归法，α入=0.05，α出=0.10。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

最终纳入患儿108例，其中对照组24例、健脾滋肾方组41例、早熟方组43例。3组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 痰湿壅滞证性早熟女童一般资料3组比较（）

表1 痰湿壅滞证性早熟女童一般资料3组比较（）

项目 对照组（24例）健脾滋肾方组（41例）早熟方组（43例） 统计值P值发病年龄（岁）初诊年龄（岁）身高（cm）体质量（kg）遗传靶身高（cm）骨龄（岁）身高受损（cm）HtSDS HtSDS_BA LH（IU/L）FSH（IU/L）子宫容积（mL）左卵巢容积（mL）右卵巢容积（mL）卵泡直径（mm）7.04±0.97 7.24±0.97 126.53±8.66 26.22±5.57 159.50±5.37 8.60±0.96-3.79±6.41 0.50±0.96-0.97±1.09 0.89±0.62 2.57±0.94 1.59±1.27 1.80±2.19 1.60±1.09 5.48±1.33 7.03±0.84 7.33±1.02 130.34±5.64 27.61±5.17 159.17±3.34 9.13±0.97-4.06±7.87 1.16±0.97-0.77±1.01 1.18±0.63 3.14±1.30 1.94±1.52 1.38±0.97 1.45±0.70 5.60±1.42 7.13±0.64 7.50±0.77 128.18±5.09 27.13±3.81 159.23±3.31 8.93±0.70-2.77±4.92 0.45±1.10-0.95±0.79 1.08±0.52 3.11±1.29 1.58±0.84 1.29±0.65 1.34±0.67 5.40±1.37 x2=0.099 x2=0.441 x2=5.166 x2=1.169 F=0.058 x2=2.257 F=2.422 F=5.888 F=0.507 F=1.839 F=1.926 x2=1.394 x2=0.650 x2=2.059 x2=0.530 0.952 0.802 0.076 0.557 0.944 0.323 0.094 0.004 0.604 0.164 0.151 0.498 0.723 0.357 0.767

2.2 终身高相关指标比较

3组治疗后终身高比较，健脾滋肾方组＞早熟方组＞对照组（健脾滋肾方组、早熟方组分别与对照组比较，P＜0.01；早熟方组与健脾滋肾方组比较，P=0.008）。停药时预测成人身高（PAH2），健脾滋肾方组＞早熟方组（P=0.001）；治疗前后比较，健脾滋肾方组PAH2＞PAH1（P＜0.05），早熟方组差异无统计学意义。3组终身高获益差异无统计学意义。3组遗传身高获益健脾滋肾方组＞早熟方组＞对照组（健脾滋肾方组、早熟方组分别与对照组比较，P＜0.01；早熟方组与健脾滋肾方组比较，P＜0.05）。见表2。

表2 3组痰湿壅滞证性早熟女童终身高相关指标比较（，cm）

表2 3组痰湿壅滞证性早熟女童终身高相关指标比较（，cm）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△△P＜0.01；与健脾滋肾方组比较，#P＜0.01

组别对照组健脾滋肾方组早熟方组统计值P值遗传身高获益-0.17±2.94 5.71±3.83△△3.22±3.04△△#F=23.450＜0.001例数24 41 43终身高159.33±4.15 164.88±4.39△△162.45±3.75△△#F=14.010＜0.001预测成人身高治疗前停药时终身高获益-0.55±5.99 1.65±6.65 0.45±4.77 F=1.139 0.324 163.23±7.53 162.00±5.90 t=0.835 0.406 166.42±5.90*163.07±5.79 t=2.630 0.001

2.3 骨龄相关指标及剩余生长能力比较

为使结果更加严谨，分析疗程≥2年的患儿。

停药时2组骨龄差异无统计学意义。2组治疗前、停药时骨龄年龄比（BA/CA）差异无统计学意义；组内BA2/CA2均小于BA1/CA1（健脾滋肾方组P＜0.05，早熟方组P＜0.01）。2组ΔBA/ΔCA差异无统计学意义。停药后剩余生长能力差异无统计学意义。见表3。

表3 2组疗程≥2年的痰湿壅滞证性早熟女童骨龄相关指标及停药后剩余生长能力比较（）

表3 2组疗程≥2年的痰湿壅滞证性早熟女童骨龄相关指标及停药后剩余生长能力比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

BA/CA组别健脾滋肾方组早熟方组t值P值例数27 22骨龄（岁）治疗前9.05±1.04 8.82±0.76 0.852 0.399停药后剩余生长能力/cm 15.47±4.07 15.66±5.16-0.146 0.885停药时11.66±0.70 11.60±0.87 0.237 0.813治疗前1.31±0.20 1.22±0.08 1.825 0.074停药时1.17±0.08 *1.14±0.07**1.698 0.096 ΔBA/ΔCA 0.92±0.25 0.95±0.23-0.453 0.653

2.4 终身高获益的影响因素及回归方程

进一步分析终身高获益的影响因素，通过单因素分析筛选出有显著差异（P＜0.05）的相关因素，以发病年龄、初诊年龄、疗程、PAH1、身高受损、HtSDS1、HtSDS_BA1、BA1/CA1为自变量，终身高获益为因变量。采用多元线性逐步回归法，结果显示，所有中药治疗患儿最终拟合结果引入变量身高受损和疗程，线性回归模型有统计学意义（F=4.530，P＜0.001， 调 整 后R2=0.698）， 最 终 方 程 为2.11+0.707X身高受损+0.626X疗程。健脾滋肾方组最终拟合结果引入变量身高受损，线性回归模型有统计学意义（F=125.811，P＜0.001，调整后R2=0.757），最终方程为=4.647+0.739X身高受损。早熟方组最终拟合结果引入变量身高受损和PAH1，线性回归模型有统计学意义（F=49.923，P＜0.001，调整后R2=0.666），最 终 方 程 为=46.365+0.507X身高受损-0.275XPAH1。见表4。

表4 各组痰湿壅滞证性早熟女童终身高获益影响因素多元线性回归分析

2.5 各时期超重/肥胖分布

对照组超重/肥胖分布差异无统计学意义。健脾滋肾方、早熟方治疗后超重/肥胖患儿人数均有减少（P＜0.05）。见表5。

表5 3组痰湿壅滞证性早熟女童各时期超重/肥胖分布比较（例）

2.6 初潮年龄及规律性比较

3组患儿月经均已来潮，健脾滋肾方组晚于对照组、早熟方组（P＜0.01，P＜0.05）。早熟方组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3组月经规律性差异无统计学意义（P=0.836）。见表6。

表6 3组痰湿壅滞证性早熟女童初潮年龄及规律性比较

3 讨论

性早熟与肾、肝、脾三脏及冲任二脉密切相关。徐氏儿科传承人认为，东南沿海地势低而湿气盛，加之生活水平不断提高，儿童嗜食肥甘厚腻，易生痰湿，滋腻碍脾，又正值《素问·上古天真论篇》所云“女子七岁肾气盛”之龄，肾中阳气开始充盛，若脾主运化功能下降，土不克水，肾中虚火萌动，故多见阴虚火旺兼痰湿蕴脾之证。基于此，运用健脾滋肾法，健脾以达运脾，滋肾阴以制肾中虚火，脾肾互济，阴阳平衡，相火不得妄动。从抗早2号方（制半夏、陈皮、茯苓、知母、黄柏、山慈菇、三棱、海藻、昆布、柴胡、生麦芽、甘草）到药少力专的早熟方（制半夏、茯苓、知母、黄柏、甘草、山慈菇），均有临床及实验证实有效[14，16，23]。性早熟患儿疗程长，长期服用山慈菇有刺激消化、泌尿、神经系统的不良反应[24]，考虑患儿大多有体质量增长加速史，改良后创健脾滋肾方（制半夏、陈皮、茯苓、女贞子、墨旱莲、知母、黄柏、鳖甲、夏枯草、煅牡蛎、甘草），临床应用多年。

本研究以初探远期影响为主，对照组患儿由于异地就医、患儿不配合、家长不重视等原因仅就诊服药0.5～1个月，考虑纳入这些患儿作为对照组可减少与其他2组在终身高研究方面的差异。结果显示，健脾滋肾方和早熟方骨成熟率（ΔBA/ΔCA）均小于1，均能有效抑制骨龄加速增长，效果相当，为性早熟女童的身高增长争取了生长潜力。2年疗程的健脾滋肾方组停药时骨龄为（11.66±0.70）岁，身高增长（15.47±4.07）cm；早熟方组停药时骨龄为（11.60±0.87）岁，身高增长（15.66±5.16）cm。对比既往国外文献研究提示的GnRHa治疗女孩停药骨龄为12～12.5岁时终身高可达最好的结果[25]，本研究停药时的骨龄更小，停药后身高增长量也取得满意的效果。

对于终身高改善，健脾滋肾方和早熟方疗效明确，可获得较满意的终身高获益，且大多患儿都可以超越遗传身高。马晓宇等[26]比较GnRHa和GnRHa+GH治疗中枢性性早熟女童，显示GnRHa组遗传身高获益为（2.0±0.27）cm，GnRHa+GH组遗传身高获益为（4.0±0.5）cm。本研究健脾滋肾方组、早熟方组遗传身高获益分别为（5.71±3.83）cm、（3.22±3.04）cm，均高于既往研究中单用GnRHa的获益，可能与中药不会引起明显的GH/IGF-1轴的抑制有关。

研究影响终身高获益因素，目前运用GnRHa治疗的已证实，初治年龄与终身高获益呈负相关[26]。但本研究显示，初治年龄并无明显相关性，可能需要更大的样本量分析。对所有运用中药治疗的性早熟女童分析，结果提示疗程越长、身高受损越严重、BA1/CA1越大，治疗前预测成人身高越低，治疗前身高标准差、骨龄身高标准差越小，终身高获益越好。逐步回归分析得到预测模型所有中药治疗为=2.11+0.707X身高受损+0.626X疗程。健脾滋肾方组为=4.647+0.739X身高受损，早熟方组为=46.365+0.507X身高受损-0.275XPAH1，可作为早期的预判指标。

本研究发现，健脾滋肾方和早熟方不会影响患儿远期的BMI。分析超重/肥胖比，结果显示健脾滋肾方、早熟方对初诊时存在超重或肥胖的性早熟患儿有改善体质量的效果，对远期的超重/肥胖情况也有改善效果。有研究显示，提前出现青春发育及12岁前月经来潮会增加成人时肥胖风险、2型糖尿病风险、心血管风险及癌症发生的风险[26]，目前本研究提示健脾滋肾法中药可降低性早熟女童成人时肥胖风险，但对于2型糖尿病风险、心血管疾病风险等仍需继续随访考究。

本研究108例患儿均已月经来潮，健脾滋肾方可以推迟月经初潮时间，早熟方的推迟效果不明显。在月经规律性方面，两方均不会引起月经不规律。健脾滋肾方治疗后有5例月经不规律的情况，其中4例因月经初潮未达2年，可能存在不规律情况。Guaraldi等[25]研究显示，GnRHa治疗后中枢性性早熟患儿卵巢规律性周期存在较大差异，为44%～96%。另1例初诊时为特发性中枢性性早熟，可能与疾病本身有关。早熟方组有7例月经不规律，3例月经初潮未达2年，可能存在不规律的情况，其中1例患儿月经来潮3次，2次月经间期均为半年，与母亲月经初潮时的情况相似。1例目前BMI为24.61 kg/m2，可能与生活、饮食习惯、超重有关。1例月经先后不定期，与患儿情绪波动大、生活习惯不规律有关。2例不明原因，其中1例中药调理后好转，1例中西医治疗后均无改善，且无家族史。本研究未分析停药至月经来潮的时间，有待今后进一步统计，以观察健脾滋肾中药治疗后下丘脑-垂体-性腺轴的活性恢复情况。

综上所述，健脾滋肾中药治疗痰湿壅滞证性早熟女童，可延缓骨龄进展，改善终身高，超越遗传身高，降低超重/肥胖率，且不引起月经不规律，身高受损和疗程与身高获益呈正相关，可作为门诊初诊时的预判指标。有关于心理方面的影响，需设计相关评定量表，在就诊全过程定期评定；生育及脂代谢方面的影响，仍需继续随访。