少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀型不孕症研究进展

张静，马瑞红，夏天

天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300300

目前人口生育率处于持续低迷状态，甚至已形成人口风险[1]，因此提高生育率是我国亟需努力的方向。不孕症是有生育意愿人群面临的极大挑战，也是生殖医学领域的难题。现代生殖医学虽发展迅速，但存在妊娠率低等缺陷[2]。中医辨治不孕有悠久历史和宝贵经验，临床具有满意的有效性和安全性[3-4]。在众多治疗不孕症的经典方剂中，少腹逐瘀汤有“调经种子第一方”之称，延用至今，并广泛用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、盆腔炎性疾病等妇科疾病。兹就其治疗寒凝血瘀型不孕症的研究进展进行综述，为临床进一步应用及相关研究提供参考。

1 少腹逐瘀汤方解

《素问·上古天真论篇》记载“二七，而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下”，男子“二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和”，男女便可媾成胎孕。而“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，最早阐述了不孕症的病因病机；《针灸甲乙经·妇人杂病》“女子绝子，衃血在内不下，关元主之”，提出瘀血导致不孕的病机；《诸病源候论·无子候》“血结子脏，阴阳之气不能施化，所以无子也”，将“血结积无子”列为不孕症主要病机之一。其后，《张氏医通·子嗣门》《医宗金鉴·调经门》等均认为，宿血积于胞中，新血不生，难以受孕，是不孕的主要病因之一。临床上，不孕症主要与肾气不足、冲任气血失调有关，病机常分为肾虚、血瘀、肝郁、痰湿，其中血瘀是主要证型，且常与其他证型兼夹，因此化瘀之法应贯穿治疗始终[5]。总之，瘀血阻滞，冲任失调，胞宫失养，则难以种子，治当活血化瘀、温通经络。

《医林改错》少腹逐瘀汤是治疗寒凝血瘀型不孕症的代表方剂，“主治少腹积块疼痛，或有积块不疼痛，或疼痛而无积块，或少腹胀满，或经血见时，先腰酸而少腹胀……更生奇者，此方种子如神”，且“祛瘀、种子、安胎，尽善尽美”。该方由温经汤合失笑散化裁而来，有温胞化瘀之效，用于治疗一切寒凝少腹之证，伴或不伴少腹痛。全方由“小茴香（炒）7粒、干姜（炒）二分、元胡一钱、没药（研）二钱、当归三钱、川芎二钱、官桂一钱、赤芍二钱、蒲黄（生）三钱、灵脂（炒）二钱”组成。方中当归养血活血、祛瘀生新；川芎乃血中气药，合赤芍行气解滞、理血调经。三者共为君药。肉桂、干姜、小茴香温阳散寒、理气止痛，并引药直达少腹；蒲黄、五灵脂、延胡索通利血脉、散瘀止痛；蒲黄生用，取其活血祛瘀力强，五灵脂炒用，重在止痛而不伤胃气，二药合用活血祛瘀、散结止痛。诸药合用，共奏温胞散寒、调经止痛之效。

2 特殊服法

2.1 调经种子

用少腹逐瘀汤“调经种子”，服法亦有讲究。《女科正宗·广嗣总论》有“男精壮而女经调，有子之道也”，突出了调经在助孕过程中的重要性。但调经之法需顺应月经周期规律，因时施治。现代医家将月经周期分为行经期、经后期、经间期、经前期，每个时期有其各自的生理特点，其中行经期是旧周期结束，也是新周期伊始，旧周期蓄积的陈旧性物质需排净，方能适合新阴生长，若留得一分瘀浊，便影响一分生新，久之便影响子宫功能。《医林改错·少腹逐瘀汤》谓：“更出奇者，此方种子如神，每经初见之日吃起，一连吃五剂，不过四月必成胎。”《医学衷中参西录·水蛭解》记载：“《本经》谓主妇人多无子，因无子者多系冲任瘀血，瘀血去自能有子也。”行经期血室正开，值胞宫之血更新时，子宫的生理特点是“泻而不藏”，应顺势而为，宜通宜顺。若因寒凝、气滞、气虚等使经血排出不畅，致瘀血不去，新血不生，日久堵塞胞宫，影响摄精受孕。故此时服用少腹逐瘀汤可通之顺之，涤旧更新，为新的周期做好准备。有报道，从经前2～3 d开始服用少腹逐瘀汤，连续使用7 d停药，一般治疗3个月经周期，效果最好[6]。

2.2 安胎

《医林改错》专门记载少腹逐瘀汤治疗堕胎的2种特殊服法。“三月前后，无故小产，常有连伤数胎者……不知子宫内，先有瘀血占其地，胎至三月再长，其内无容身之地”，阐述了瘀血型堕胎的症状及病因。若此前有堕胎病史，再次妊娠时可在既往流产的月份之前服用少腹逐瘀汤，服用方法是“今又怀胎，至两个月前后，将此方服三、五付，或七、八付，将子宫内瘀血化净，小儿身长有容身之地”。另一种情况是，患者因再次流产来诊，服法则是“将此方服三、五付，以后成胎，可保无事”。

3 现代机制

网络药理学研究发现，少腹逐瘀汤的有效成分，可能通过多条通路对机体的炎症状态、激素分泌、凝血功能、免疫反应等起到调控作用[7]。

3.1 抗炎

少腹逐瘀汤有明显的抗炎作用，不仅能促进炎性渗出物吸收，抑制非特异性炎症反应，对慢性增生性炎症也有显著抑制作用[8]。另外，少腹逐瘀汤对脂质代谢相关基因及炎症有调节作用。研究发现，高脂饮食小鼠模型存在肝脏脂肪变性及肥胖诱导的炎症，而在少腹逐瘀汤干预后，这些情况会得到显著改善[9]。血瘀证患者的血管压力大，子宫平滑肌收缩会加重血管压力，子宫肌层和内膜会发生短暂的缺血再灌注损伤。在这一过程中，子宫组织细胞会产生过量的活性氧（ROS），导致细胞膜脂质过氧化，酶失活及DNA断裂，最后引起细胞损伤、凋亡。研究发现，少腹逐瘀汤有良好的抗炎、抗氧化作用，保护血管内皮细胞抵抗氧化损伤[10]。过量的ROS影响子宫内膜崩解[11]，而活血化瘀类中药可通过对ROS的调控促进内膜崩解剥脱。

3.2 抗凝血

《素问·调经论篇》有“寒则泣不能流，温则消而去之”。现代医学研究发现，血瘀证与微循环障碍、血流动力学改变等病理过程有关，温阳活血类中药能改善血液黏度，抑制血栓形成，使血管阻力降低。研究显示，寒凝血瘀证大鼠模型存在血管内皮损伤状态，而少腹逐瘀汤可通过Nrf2/ARE抗氧化通路发挥作用，防止血管内皮细胞损伤引起的炎症反应和血栓形成[12]。这对女性盆腔微循环而言，体现在卵巢和子宫的供血增强，促进盆腔炎症吸收和粘连松解，加速组织修复，更利于精卵结合及受精卵着床[13]。

3.3 解痉止痛

少腹逐瘀汤能够提高疼痛阈值，尤其对子宫痉挛性疼痛有明显缓解作用[14]。一项关于少腹逐瘀汤治疗原发性痛经的随机临床试验系统评价显示，少腹逐瘀汤单独使用或与常规药物联合使用比常规药物更有优势[15]。一项随机对照试验比较少腹逐瘀汤与布洛芬治疗寒凝血瘀证痛经患者疗效发现，少腹逐瘀汤的临床疗效优于布洛芬，且具有良好的远期疗效[16]。动物实验结果显示，少腹逐瘀汤可改善血瘀证痛经模型大鼠的代谢谱，并可通过下调相应蛋白表达，抑制炎症因子分泌，其主要作用成分为芍药苷[17]。网络药理学研究显示，少腹逐瘀汤中的木蜡酸、异丁香酚、异鼠李素等成分通过作用于雌激素受体（ESR1）、大麻素受体（CNR1）、钙调蛋白1（CALM1）、核因子-κB（NF-κB）等靶标参与五羟色胺受体、多巴胺受体、内皮型一氧化氮合酶、血管内皮生长因子受体2介导的血管通透性等途径发挥解痉止痛作用，从而治疗痛经[18]。

3.4 调节生殖激素

女性生殖激素水平呈周期性变化，并与诸多激素依赖性疾病密切相关，激素的变化直接影响这类疾病的进展。丛笑等[19]对比少腹逐瘀汤与痛经宝颗粒对原发性痛经患者的影响发现，少腹逐瘀汤显著降低疼痛积分，具有更好的临床疗效，且能降低月经期雌激素水平，升高孕激素水平及前列腺素E2水平，而前列腺素E2可松弛非妊娠期子宫平滑肌。李国馨[20]研究少腹逐瘀汤对气滞血瘀型卵巢囊肿患者的影响，对照组采用常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加少腹逐瘀汤，结果显示，相较对照组，治疗组的血流变学有更优的变化，且促卵泡激素、促黄体素（LH）、孕酮、雌二醇（E2）等性激素指标都有显著改善。余聪慧等[21]发现，少腹逐瘀汤对多囊卵巢综合征患者促黄体素水平及内膜血流参数有显著改善作用，且白细胞介素（IL）-2、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）等相关因子水平显著低于对照组。

3.5 调节免疫

活血化瘀药对体液、细胞免疫都有一定调节作用，对免疫功能呈双向调节，既有免疫抑制作用，又有免疫增强作用。马秀玲[22]用少腹逐瘀汤超声离子导入法观察对细胞炎症免疫作用发现，细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化因子-1水平显著降低。张海燕[23]用少腹逐瘀汤配合桂枝茯苓汤治疗慢性盆腔炎，结果治疗组的免疫功能得到调节，且总有效率达97.68%，显著高于对照组的76.75%。一项随机对照试验结果显示，较单独使用抗生素，少腹逐瘀汤联合抗生素可有效降低慢性盆腔炎患者血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平，并改善临床症状，缩短治疗时间[24]。

4 少腹逐瘀汤治疗不孕症研究

4.1 子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是女性生殖健康的一大危害，约40%～50%的患者合并不孕状态[25]。中医认为，其病机乃瘀血停留，阻碍气血运行，导致不通则痛，或阻碍胞宫，影响受孕。故临床上寒凝血瘀证占比也最高[26]。王清任谓少腹逐瘀汤可“将子宫内瘀血化净”，瘀血得化，气血流畅，则种子有望。临床研究发现，少腹逐瘀汤对寒凝血瘀型EMS患者的症状、体征及CA125等指标有显著改善作用，总有效率达81.4%[27]。一项Meta分析结果显示，少腹逐瘀汤联合西医疗法治疗EMS，可有效提高总有效率，减轻痛经症状，缩小盆腔包块，降低LH、E2及血清CA125水平，且不增加不良反应发生率[28]。动物实验提示，少腹逐瘀汤可显著缩小EMS模型大鼠的异位病灶，降低环氧合酶（COX）-2表达，减轻炎症反应，推测可能与调节肠道菌群有关[29]。另外，少腹逐瘀汤能明显缩小EMS模型大鼠异位病灶大小，改善宫腔组织的炎症状态，降低宫腔内TNF、IL-6等炎症因子水平，减轻炎性疼痛[30]。有研究从细胞水平探索少腹逐瘀汤对EMS作用机制发现，少腹逐瘀汤能显著抑制病灶细胞增殖，促进增殖细胞凋亡，并可降低微血管密度[31]。

4.2 盆腔炎性疾病

盆腔炎性疾病（pelvic inflammatory diseases，PID）是指女性上生殖道及其周围组织的炎症，范围包括输卵管炎、宫腔粘连、子宫内膜炎等，可分为急性炎症与慢性后遗症，均对受孕产生不利影响。急性PID患者症状明显，且期间病灶会释放大量炎症因子，不利于受精及着床过程。冯锡[32]用少腹逐瘀汤联合康妇消炎栓治疗急性PID，与单纯使用康妇消炎栓的对照组相比，总有效率有显著优势，且IL-8、TNF-α等炎症因子水平降低更明显。慢性PID后遗症常导致慢性盆腔痛、输卵管性不孕等，其中输卵管性不孕症是指多种因素导致输卵管管腔狭窄甚至阻塞，影响输卵管拾卵、运卵功能而引起的不孕，多与盆腔炎症有关，西医以口服抗生素及手术治疗为主。中医认为，本病乃瘀阻胞脉，致经络闭塞，精卵难以交融，故治疗重点在于活血化瘀、通畅胞脉。待寒邪得祛，瘀阻既除，胞宫胞脉恢复通畅，则易于受孕。黄海波教授治疗输卵管性不孕症采用分期论治，经期口服少腹逐瘀汤加路路通、穿山甲，以增强祛瘀通络之力；非经期结合灌肠、敷贴等理疗方法，临床效果明显[33]。苏小妹[34]将盆腔炎治疗仪与少腹逐瘀汤联用治疗输卵管因素不孕症，取得满意疗效，为临床保守治疗输卵管因素不孕症提供了依据。输卵管梗阻患者可采用宫腹腔镜联合输卵管通液术，但手术本身会形成新的创面，增加再次粘连的概率。为促进炎症愈合，防治粘连复发，李素敏等[35]设计随机对照试验，治疗组术后采用少腹逐瘀汤灌肠治疗2个月，对照组不予干预，结果治疗组疗效显著，提示少腹逐瘀汤可改善输卵管蠕动及拾卵功能。

除输卵管因素外，子宫内膜炎症状态也直接影响胚胎着床环境，而少腹逐瘀汤对内膜炎症状态有较好疗效。研究显示，少腹逐瘀汤有助于子宫内膜周期性更新与炎症消退，可促进内膜的剥脱与新生，改善着床环境，利于胚胎种植，并可有效预防子宫内膜息肉复发[36-37]。

4.3 反复妊娠失败

反复妊娠失败（recurrent pregnancy loss，RPL）是指患者出现2次及以上的妊娠28周以内的妊娠丢失。属中医学“滑胎”范畴。《灵枢·邪气脏腑病形》所谓“有所堕坠，恶血留内”，阐述瘀血内停是脏腑病变的主要原因之一，孕而不保的患者若存在瘀血内阻胞宫的病机，需在下次孕前祛其宿瘀，以容胚胎。动物实验观察发现，少腹逐瘀汤可改善寒凝血瘀证大鼠子宫内膜容受性，提高胚胎着床率，其作用机制可能与调控VEGF/KDR通路有关[38]。临床研究结果显示，用泰山磐石散、寿胎丸等补益剂治疗滑胎疗效不理想，而少腹逐瘀汤治疗血瘀型滑胎效果理想[39]。《儒门事亲》有“余虽用补，未尝不以攻药居其先，何以？盖邪未去不可言补，补之则适足资寇”之论。现代医学认为，血液高凝状态是RPL明确的病因之一，故需抗凝治疗，与中医活血化瘀法安胎不谋而合。胎动不安者辨证为血瘀，在胎元正常前提下，可以治病与安胎并举，用少腹逐瘀汤治疗，恰好体现了“有故无殒，亦无殒也”（《素问·六元正纪大论篇》）思想。《金匮要略·妇人杂病脉证并治》提到“曾经半产，瘀血在少腹不去”，更佐证活血化瘀法安胎的重要性。现代医家临床实践也发现，即使是妊娠状态，若确实存在血瘀证，采用活血化瘀法可改善异常的母胎界面血液循环状态，但须遵循“衰其大半而止”原则[40]。

5 展望

少腹逐瘀汤因其配伍考究，配合周期调经方法，可使不孕女子冲任调和，胞脉通畅，胚胎得育。有是证则用是药，只要辨证为寒凝血瘀证，且病位居下腹，均属其适用证。少腹逐瘀汤因有抗炎、抗凝血、调节激素及免疫等药理作用，且对EMS、PID等所致不孕或RPL有明显疗效。但目前相关研究多属经验总结类，缺乏大规模循证医学依据，建议今后研究应分别围绕少腹逐瘀汤治疗某类不孕症开展严谨的大样本随机对照试验，以证实少腹逐瘀汤作为“调经种子第一方”的临床作用。