基于温病理论辨治血栓性微血管病

2023-02-25刘晨璇宣铭杨饶向荣李金璞

中国中医药信息杂志 2023年2期

刘晨璇，宣铭杨，饶向荣，李金璞

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）是以微血管性溶血性贫血、血小板减少及微血管内血栓形成而致器官损伤为特征的一组急性临床综合征。其病因众多，发病机制复杂，病理上均可引起内皮细胞及血管壁异常，进而诱发微血管血栓形成。内皮细胞损伤及微血管闭塞常导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），故TMA多见于肾病科。经典的TMA分类据临床表现不同主要为血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）和溶血性尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）两大类。TMA既可散发于许多内科疾病的严重阶段，如IgA肾病、系统性红斑狼疮及恶性高血压等[1-2]，又可见于许多流行性疾病的重症，如感染产志贺毒素的大肠杆菌（shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC）、新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）等患者[3-4]。临床常致患者出现营血分证而见紫癜及出血等，甚则邪气内陷，引起谵妄等神志异常，因此在某种意义上，TMA具有温病一些特点。目前中医有关TMA仅有零星的经验总结或个案报道[5-6]，缺少系统性论述。正确认识TMA病因病机及证候特点对指导临床诊治与改善疾病预后有重要的现实意义。为此，笔者基于温病理论对TMA的中医辨治进行系统探讨，兹阐述如下。

1 病因

1.1 禀赋不足

《外科证治全书·发无定处证》谓小儿遗毒者“乃儿在胞胎禀受父母精血遗毒”，禀赋源于父母，胎毒可在出生后即发，亦能伏匿多年而发。患者先天元气不足，少阴肾虚，故感邪后易发为少阴肾病；而脾虚湿盛之人，感暑夏之气或久居湿地，内外相召，易生湿热之病。现代医学认为，遗传性TMA与血管性血友病因子裂解酶13（ADAMST13）活性降低及补体旁路途径异常等有关，多由基因突变导致，呈家族聚集性[3]。提示TMA与遗传因素密切相关。

1.2 感受外邪

“然六淫，天之常气，冒之则先自经络流入，内合于脏腑，为外所因”（《三因极一病证方论·三因论》）。现代研究发现，STEC[3]、虫媒病毒[7]、人体免疫缺陷病毒[8]、SARS-CoV-2[4]等通过直接造成内皮损伤或引起血小板聚集，形成微血管血栓，最终损伤脏器。上述病原体与中医“外邪”近似，可根据致病过程及病程演变分为温热类和湿热类邪气，引起大流行者，可归属中医学“疫病”范畴。目前中医研究较多的当属曾在不同国家间造成大流行的STEC，大抵属湿热之邪。近年来，由于SARS-CoV-2感染流行，亦有关于感染后所致TMA的病例报道[4，9]，但对SARS-CoV-2感染究竟属何病邪，认识并不统一。

1.3 药毒

《素问·五常政大论篇》有“能毒者以厚药，不胜毒者以薄药”，药物具有效、毒二重性。现已有证据支持与TMA有关的22种药物[10]，如可因接触奎宁等产生自身抗体，或接触环孢素、他克莫司等因直接毒素作用造成内皮功能障碍，发生不同程度的肾功能下降。此外，也有注射流感病毒疫苗后引发TMA的报道[11]，尤其近年SARS-CoV-2疫苗接种所致TMA引起广泛关注[12]。

1.4 他病相传

TMA可由其他疾病引起，如单克隆丙种球蛋白病、IgA肾病、系统性红斑狼疮及抗磷脂综合征等，而在某些特殊生理病理状态下，如妊娠、器官移植等，亦可诱发TMA，如溶血-肝酶升高-血小板减少综合征即是与妊娠相关的TMA。中医认为，在这些疾病状态下，机体正气不足，相关脏腑功能失调，致湿热或热毒之邪内伏，偶遇劳累、外感等可诱发TMA。

2 病机

一般而言，TMA见于感染性疾病，结合病因及临床表现，湿热类病邪发病具有三焦传变的特点，温热类疾病有着卫气营血传变的特点。无论感受温热或湿热，毒伤血脉是TMA的核心病机——邪气蕴毒，损及血脉，伤及脏腑。病位在血脉，常累及肾、脑、脾胃等。因其病变范围广，脏腑受累程度轻重不一，致病机不尽相同。

2.1 起病方式

根据临床发病速度及首发症状，TMA可大致分为“伏而后发”和“感而即发”两大类。“感六淫而不即病，过后方发者，总谓之伏邪”（《伏邪新书·伏邪病名解》），TTP和部分不典型溶血性尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），患者素体禀赋不足，肾精既亏，一旦遇到劳累、外感等触发因素，病自里发，传变迅速，病起即出现紫癜、尿血、烦热等重症，甚至神志改变，属营血分证，具有明显的热病特点。因其感而不发，邪气伏藏体内，过时而发，当属伏气温病。《重订广温热论·论温热兼本症疗法》云：“有不因冬伤寒而病温者……此新感之温病也。”多数因饮食不洁而感染STEC O157:H7、O111:H8、O103:H2等导致腹泻相关溶血性尿毒综合征（D+hemolytic uremic syndrome，D+HUS），因具有传染性、流行性，感而即发，出现腹泻、斑疹伴发热等，可归属新感温病。此外，部分病因明确的aHUS也可纳入新感温病范畴。

2.2 病邪性质

临床上，TMA根据病因和症状不同而分别表现出温热类疾病或湿热类疾病的特点。

2.2.1 表现为温热类疾病特点

多以营血分证候为首发症状。如部分TMA患者或因素体禀赋不足，阴精亏虚，热毒之邪久伏于内，“凡伏气温热皆是伏火”（《重订广温热论·温热总论》），每遇新感引动，动则外发，伏邪伺机而起，传变迅速，热扰血行，血溢脉外，大多初期即现紫癜、尿血、谵妄等营血分证候；疾病后期，热盛成毒，损及血脉，伤及脏腑。邪自内发且发自气分者，初起也可兼见发热、口干等气分热象而饮水未增。

此外，HUS无腹泻表现者被定义为aHUS，其中40%因感染产神经氨酸酶的肺炎链球菌引起[13]，此病究竟属何邪所染，学界尚无共识。鉴于临床最常见表现为肺炎，笔者认为将其纳入风温范畴较为合适。因小儿脏腑娇嫩，形气未充，故本病好发于2岁以下儿童，多见于冬春时节，与STEC引起的D+HUS常见于长夏截然不同，可出现由表入里，损及血脉和脏腑的卫气营血传变。

2.2.2 表现为湿热类疾病特点

多于病发时首现湿困脾胃证候。常见于感染STEC者，多发病于潮湿高温的5-9月[14]，有饮食生冷或不洁史。起病常表现为腹泻、便脓血等，舌苔厚腻，脉滑数或濡滑。病初卫气同病，羁留气分日久，热势偏盛；其久则湿毒之邪窜入血分，流注全身，损及血脉。其传变迅速，上蒙清窍，下注伤肾，患者常表现为发热、紫癜、少尿或无尿、昏蒙困重等重症。

2.3 病位

2.3.1 主犯肾脏

湿性具有重着、趋下等特点，“上中不治，其势必流于下焦”（《温病条辨·下焦篇·寒湿》），下注伤肾，常进展至AKI，即出现关格、癃闭等危重症。若属温热者，伏热与阴血勾结，耗伤精血，五脏六腑无血以濡之，脏腑功能紊乱，湿、瘀、毒胶结，渐成溺毒。“肾者水脏，主津液”（《素问·逆调论篇》），肾气受伐，气化失常，故见水肿、尿少、尿血，甚者尿闭。

2.3.2 波及脾胃、肺

“湿土之气，同类相召，故湿热之邪，始虽外受，终归脾胃也”（《温热经纬·湿热病篇》），湿热侵袭，首犯中焦，可见纳差、呕吐、腹痛、腹泻等，大多数D+HUS可出现类似胃肠炎的前驱症状；继而湿热下注，蕴结肝胆，少阳枢机不利，易出现口苦、恶心、腹胀、黄疸等。“温邪上受，首先犯肺”（《温热论·温热大纲》），温热初犯，肺卫失宣，故见发热、咳嗽等；邪热郁肺，炼液为痰，痰热与瘀血互结，酿为痈脓。

2.3.3 累及心、脑

刘完素认为“六气皆从火化”，邪气郁久可化热，若遇体质内热之人更易化火。“诸躁狂越，皆属于火”（《素问·至真要大论篇》），属温热者易热入心营，“心者，君主之官，神明出焉”（《素问·灵兰秘典论篇》），可见头痛、谵语、神昏、颈项强直等，甚者大汗、鼻煽，预后不佳。

3 新型冠状病毒与血栓性微血管病

目前已有研究发现重症新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）患者常发生动、静脉血栓事件[15]，其实验室检查多存在与死亡相关的高凝、高炎状态，并认为内皮损伤可能是COVID-19患者血栓及炎症状态的潜在机制[16]，这与TMA病理机制一致。目前学界对SARS-CoV-2究竟属何种疫邪看法不一[17-19]，结合临床感染SARS-CoV-2而致TMA患者出现紫癜、尿血、神昏等一派营血分证，笔者认为，SARS-CoV-2感染后，患者体内可出现TMA相关的病机转变，即外感疫毒之邪深入营血，毒伤血脉，破血、耗血，终累及肺、肾、脾胃等，在病机转变过程中，亦可兼瘀、湿、痰等。

4 治疗

TMA属急性临床综合征，病情急骤，一旦失治、误治，预后极差。目前西医治疗以血浆疗法、免疫抑制等主，必要时进行血浆置换，甚至靶向补体治疗，如依库珠单抗等，但因病死率高，合理的中医辨治有益于减轻患者重症阶段的临床症状，并可力求改善疾病转归。

4.1 温热类

治以清热解毒、凉血散瘀。若气血同病者，方用清瘟败毒饮加减化裁；深入营血者，治以犀角地黄汤为主。若三焦气化不利，气血津液运行障碍，表现为尿少、呕恶、烦躁不安、发热口渴、目眩、耳聋、口干口苦、紫癜、舌色鲜红起刺、脉弦数，此所谓“发自少阳胆经者，必相火炽而营分大热”（《重订广温热论·论燥火之症治》），当清热凉营，佐以和解少阳，方用犀地桑丹汤合小柴胡汤。

4.2 湿热类

治以清热利湿、解毒凉血。“脾胃既为阴火所乘，谷气闭塞而下流，即清阳不升，九窍为之不利”（《脾胃论·脾胃虚则九窍不通论》），治应注重调畅中焦气机，气机通畅则邪自有出路。若病属前驱期，出现腹泻、发热等，方用葛根芩连汤合小柴胡汤；若湿毒弥漫三焦，可用甘露消毒丹合半夏泻心汤。值得注意的是，此时不可拘泥“湿病禁下”，辨证用大黄取其“走而不守”之性，既达重证攻急之用，又可逐邪外出。

4.3 肾脏损伤

AKI常为TMA突出临床表现，治当调畅气、血、津液运行为要，如和解少阳、通利三焦、活血利水、通腑降浊等。若属IgA肾病合并的TMA，其发热和营血分证候表现不明显，而以小便不利、尿血为著，可用桃仁承气汤合小柴胡汤，以驱逐下焦瘀血并调畅气机；另外，对于恶性高血压并发的TMA，可参照运用益气养阴、和解枢机法[20]。在本病慢性阶段，若遗留肾功能损伤而见乏力、气短等气血亏虚者，湿瘀互阻，可用益肾缓衰方加减：若伴泡沫尿，加金银花、蛇莓、白花蛇舌草以减少蛋白丢失；伴水肿者加汉防己、大腹皮以利湿泄浊，此乃蒲辅周常用“调畅气血，平其复遗”之意[21]；若口干甚者，可加生地黄、黄精、麦冬以养阴；阴虚火旺而见心烦、盗汗、耳鸣者，合参芪地黄汤、麦味地黄汤等。

5 典型病例

患者，男，74岁，2012年5月2日就诊。2个月前因瘙痒抓挠致皮肤破溃，并持续低热，当地医院开具抗生素，服用后热退。现肉眼血尿伴皮肤散在红斑1周。刻下：头晕头痛，神智恍惚，鼻出血，口干，恶心，左侧面部及四肢散在多发红斑，腰背部及双下肢水肿，身痛、腰尤甚，尿色鲜红、无血块、量少，大便黑、一日二行，舌质紫黯，苔薄黄，脉沉细数。查：体温37.8 ℃，红细胞3.38×1012/L，血红蛋白92 g/L，血清乳酸脱氢酶390 U/L。尿常规示：蛋白+，红细胞+++，24 h尿蛋白定量0.76 g。外周血涂片可见破碎红细胞（＞2%）。血常规示：血小板27.4×109/L，白细胞15.3×109/L，中性粒细胞89.8%。生化检查示：血肌酐317 μmol/L，尿素氮27.48 mmol/L，白蛋白29.1 g/L。凝血检查示：D-二聚体2.50 mg/L，血浆纤维蛋白原降解产物7.4 mg/L。骨髓象提示：增生性贫血，免疫系统疾病伴感染性骨髓象。西医诊断：血栓性血小板减少性紫癜。中医诊断：血证（热毒伤脉、浊瘀互阻）。治以凉血散瘀、利湿泄浊。方用犀角地黄汤加减：羚羊角粉（冲服）1.2 g，生地黄30 g，知母15 g，牡丹皮15 g，桃仁30 g，赤芍20 g，桂枝6 g，柴胡10 g，法半夏9 g，黄芩15 g，金银花15 g，连翘10 g，白花蛇舌草30 g，茯苓15 g，泽泻12 g，车前草20 g，大黄（后下）6 g。每日1剂，水煎，早晚分服。服药14 d后，血肌酐逐步降至110 μmol/L，血小板回升至正常，未诉明显不适。嘱配合血浆疗法及糖皮质激素免疫调节，并以抗感染等对症处理。随访2年，血肌酐波动在89～100 μmol/L，血小板计数和血红蛋白正常。

按：本案患者症见发热、紫癜、神志恍惚等，伴严重血小板减少和AKI表现。结合其病史、临床症状及实验室检查，考虑为TTP。既往感邪，伏邪盘踞体内，而复外感，内外相引，百症遂生。本案乃气血同病，既存在发热、口干等气分热象，又可见明显的营分证候，如紫癜、尿血等，兼见头痛、神志恍惚等热入心营证。伏热蕴毒，灼伤血脉，瘀血内生；脏腑功能失调，水湿停滞，湿、毒、瘀交织，下注伤肾。结合舌脉，本案证属热毒伤脉、浊瘀互阻，故治以凉血散瘀、利湿泄浊。方以犀角地黄汤凉血散瘀，所谓“入血则恐耗血动血，直须凉血散血”（《温热论·卫气营血看法》）；桃仁助化瘀；茯苓、泽泻、车前草、大黄利湿泄浊，尤以大黄起荡涤浊毒、逐邪外出之功；知母、金银花、连翘清热解毒、透营转气，给邪以出路；柴胡、法半夏、黄芩调畅枢机。诸药合用，共奏凉血化瘀、利湿泄浊，兼清热、调畅气机之功。