异甘草酸镁预防胃癌患者化疗后肝损伤的效果及其对血清炎性因子及氧化应激水平的影响

陆芸 袁晓龙 侯慧科

（1. 鹤壁市人民医院药学部，河南 鹤壁 458030；2. 鹤壁市人民医院肿瘤内科，河南 鹤壁 458030）

胃癌是发生在胃部粘膜的癌症。胃癌患者的早期症状缺乏特异性，主要表现为胃部灼热、上腹疼痛、恶心及食欲不振等，与消化性溃疡较为相似，不易引起患者重视；且其早期检出率较低，耽误病情，增加死亡风险。临床上，对胃癌较为有效的治疗方法为胃癌根治术，但许多患者被确诊时已处于胃癌中晚期，错过手术治疗的最佳时机，影响预后。因此，许多胃癌患者只能选择非手术治疗方式[1]。美国国家综合癌症网络（National comprehensive cancer network，NCCN）指南推荐XELOX方案用于晚期胃癌患者的一线临床治疗。研究指出，奥沙利铂联合卡培他滨辅助化疗，可控制胃癌患者疾病进展，但长期应用易造成肝损伤[2]。目前。临床上常应用还原型谷胱

甘肽用于癌症化疗患者，可降低肝脏损害，但远期效果尚不显著[3]。《甘草酸制剂肝病临床应用专家共识》及《药物性肝损伤诊治指南》指出，甘草酸制剂可促进肝细胞再生，抑制肝细胞凋亡[4-5]。因此，本研究探究异甘草酸镁预防胃癌患者化疗后肝损伤的效果及其对血清炎性因子及氧化应激水平的影响，如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2021年1月至2022年6月期间103例胃癌患者作为研究对象，依据治疗方式不同分为常规组和综合组。常规组51例，男患者30例，女患者21例；年龄41-72岁，平均年龄55.73±9.27岁；体质指数（Body mass index，BMI）19-24 kg·m-2，平均BMI 21.76±1.47 kg·m-2；TNM分期为III期29例，IV期22例。综合组52例，男患者29例，女患者23例；年龄39-71岁，平均年龄56.04±9.77岁；BMI 19-24 kg·m-2，平均BMI 20.87±1.34 kg·m-2；TNM分期为III期31例，IV期21例。两组胃癌患者在年龄、TNM分期等方面经一般资料比较无差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合《胃癌诊治难点中国专家共识(2020版)》中胃癌的诊断标准[6]；经胃镜、胃组织病理学活检等检查确诊为胃癌；均行XELOX方案化疗；既往未进行放化疗治疗；失去手术指征；预计生存期超过3 m；无既往手术史；患者与家属签署知情同意书。

排除标准：不能耐受化疗；存在其它恶性肿瘤；存在脂肪肝、病毒性肝炎等肝脏疾病；肿瘤肝转移；相关药物过敏；严重心肺肾等功能不全；精神疾病。

1.2 方法

两组患者均给予XELOX方案化疗。于化疗第1 d，行注射用奥沙利铂（深圳海王药业有限公司，国药准字H20031048，40 mg·支-1）静脉滴注，剂量为130 mg·m-2；于化疗第1-14 d，行卡培他滨片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361，规格：0.5 g·片-1）口服，剂量为1000 mg·m-2，2次·d-1。持续治疗14 d，后续7 d停止化疗治疗，继续进行下述预防化疗后肝损伤的治疗。

1.2.1 常规组

给予还原型谷胱甘肽。将3支注射用还原型谷胱甘肽（上海复旦复华药业有限公司，国药准字H20031265，规格：0.6 g·支-1）与250 mL的5%葡萄糖注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51020636，规格：250 mL·瓶-1）混合均匀，于化疗的前1 d开始静脉滴注，1次·d-1，3 w为1疗程，两组患者均持续治疗1疗程。

1.2.2 综合组

在常规组基础上联合异甘草酸镁。将4支异甘草酸镁注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942，规格：50 mg·支-1）与250 mL的5%葡萄糖注射液（同常规组）混合均匀，于化疗的前1 d开始静脉滴注，1次·d-1。

3w为1疗程，两组患者均持续治疗1疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能检测

比较两组患者治疗前、治疗1疗程后肝功能：取患者清晨安静且空腹状态下肘静脉血6 mL，3100 r·min-1离心8 min，取适量上清液，采用WD-320型全自动生化分析仪（吉林省维尔医疗器械有限公司）测定丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）、谷氨酰氨基转移酶（Glutamyl aminotransferase，GGT）水平。

1.3.2 炎性因子水平检测

比较两组患者治疗前、治疗1疗程后炎性因子水平。取适量血清标本，应用酶联免疫吸附试剂盒（合肥莱尔生物科技有限公司）测定肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-8（Interleukin-8，IL-8）水平。

1.3.3 氧化应激水平检测

化疗药物引起的不良反应一般在7-10 d最为强烈，此时期的氧化应激反应较为强烈[7]。因此比较两组患者治疗前、治疗1 w末氧化应激水平。抽取患者清晨空腹状态下肘静脉血2 mL，2800 r·min-1离心11 min，取适量血清标本，采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）水平，酶联免疫吸附试剂盒（上海臻科生物科技有限公司）测定谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA）水平。

1.4 统计学方法

参照SPSS26.0统计学软件行数据分析，炎性因子、氧化应激等计量资料以ˉSD表示，比较以t检验，计数资料采用n(%)表示，比较以χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能

治疗1疗程后，两组ALT、AST、ALP、GGT水平较治疗前升高，综合组低于常规组（P＜0.05），见表1。

表1 肝功能（±SD，U·L-1）

表1 肝功能（±SD，U·L-1）

注：与同组治疗前比，●P＜0.05；与常规组比，■P＜0.05。

组别 n ALT AST ALP GGT 治疗前 治疗1疗程后 治疗前 治疗1疗程后 治疗前 治疗1疗程后 治疗前 治疗1疗程后 常规组 51 22.36± 13.72 53.27± 12.41● 23.79± 18.12 53.29± 15.32● 86.13± 37.35 147.23± 45.38● 39.28± 4.06 55.23± 5.37● 综合组 52 21.84± 14.25 39.51± 10.38●■ 24.26± 17.81 38.14± 13.28●■ 85.82± 38.21 123.18± 36.11●■ 38.94± 4.13 48.16± 4.53●■

2.2 炎性因子

治疗1疗程后，两组TNF-α、IL-6、IL-8水平较治疗前降低，综合组低于常规组（P＜0.05），见表2。

表2 炎性因子（±SD，ng·L-1）

表2 炎性因子（±SD，ng·L-1）

注：与同组治疗前比，●P＜0.05；与常规组比，■P＜0.05。

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2.3 氧化应激

治疗1 w后，两组SOD、GSH-PX水平较治疗前升高，综合组高于常规组；MDA水平较治疗前降低，综合组低于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 氧化应激（±SD）

表3 氧化应激（±SD）

注：与同组治疗前比，●P＜0.05；与常规组比，■P＜0.05。

组别 例 SOD(U·mL-1) GSH-PX(U) MDA(U·mL-1) 治疗前 治疗1周末 治疗前 治疗1周末 治疗前 治疗1周末 常规组 51 14.86±2.62 19.42±3.53● 0.86±0.27 1.24±0.31● 15.94±1.32 11.38±3.51● 综合组 52 15.23±2.57 26.73±4.81●■ 0.91±0.32 1.58±0.46●■ 15.72±1.47 9.52±2.13●■

3 讨论

胃癌早期多无明显症状，仅出现轻微腹痛及消化不良等，随着病情发展，才会出现腹痛加剧、恶心，甚至吞咽困难、呕血等。临床上针对胃癌患者常应用奥沙利铂联合卡培他滨化疗，可改善生存质量，但部分患者会出现肝功能异常[8]。研究指出，异甘草酸镁可调节临床患者肝功能，改善预后[9]。

奥沙利铂与卡培他滨是胃肠道肿瘤化疗的常规药物，而肝脏为药物损伤的主要靶器官。肝脏受损使机体代偿性消耗大量还原型谷胱甘肽，加重肝细胞变性与坏死。而还原型谷胱甘肽为外源性物质，可补充机体内缺失的还原型谷胱甘肽，利于修复受损肝细胞[10]。异甘草酸镁，亲脂性高，能保护肝细胞膜，降低肝损伤；抑制磷脂酶A2，降低脂质过氧化水平，抑制细胞凋亡，稳定肝细胞膜，避免肝细胞损伤，调节肝功能[11]。结果发现综合组治疗1疗程后ALT、AST、ALP、GGT水平低于常规组，表明异甘草酸镁可改善肝功能。

研究显示综合组治疗1疗程后TNF-α、IL-6、IL-8水平低于常规组；综合组治疗1周末SOD、GSH-PX水平高于常规组，MDA水平低于常规组，表明异甘草酸镁可调节炎性因子及氧化应激水平。还原型谷胱甘肽可清除生物氧化产生的自由基，抑制炎性因子活化，含有的巯基可结合氧自由基，形成中和反应，拮抗过氧化脂质生成，对机体的氧化应激水平有一定调节作用[12]。异甘草酸镁可调控NF-κB通路，降低NF-κB活性，调节p65表达以抗炎；并利用Ca2+与Mg2+拮抗，抑制细胞间黏附分子1过度表达；且其含有的18α-异构体甘草酸延长药物清除半衰期，维持长时间有效血药浓度，降低炎症；特异性结合靶细胞上的类固醇受体，发挥类固醇激素作用，抑制Ca2+内流，调控胆碱能神经兴奋，降低炎性浸润，调节氧化与抗氧化失衡，改善氧化应激水平[13]。

综上所述，异甘草酸镁联合还原型谷胱甘肽应用于胃癌化疗患者，可调节其氧化应激指标，改善肝功能，调节炎性因子水平，疗效优于单纯应用还原型谷胱甘肽治疗，对胃癌患者的临床化疗治疗具有指导性意义。