不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症患儿的效果及其对糖脂代谢及骨代谢水平的影响对比分析

徐军茹 邓德凤

（开封市儿童医院儿内科，河南 开封 475000）

特发性矮小症（Idiopathic short stature，ISS）是由于生长激素缺乏或分泌不足、骨骼发育障碍等引起的匀称性身材矮小，为儿童生长迟缓中最常见的类型。ISS不妨碍正常生活，但可能对患儿的精神及心理造成影响，患儿社交上存在一定的困难，甚至影响其以后的人格发展[1]。生长激素为调节人体身高的最主要激素之一，重组人生长激素的化学结构和人自然分泌的生长激素相同，其于2003年6月经美国食品与药物管理局批准被用于ISS的治疗，并被国家食品药品监督管理总局批准用于促进儿童生长。研究表明，重组人生长激素为目前临床上治疗ISS的主要药物，推荐剂量为0.1～0.2 IU·（kg·d）-1，但剂量的选取尚无统一标准，现临床上常采用重组人生长激素小剂量治疗ISS，可提高其代谢，但远期效果尚需长期临床验证[2]。相关研究证实，大剂量重组人生长激素可调节矮小症患儿的生长发育相关指标，改善其预后[3]。本研究探究不同剂量重组人生长激素治疗特发性矮小症（ISS）患儿的效果及其对糖脂代谢及骨代谢水平的影响，以期为临床治疗选取有效、安全的剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2020年4月至2021年12月期间治疗的89例ISS患儿作为研究对象，依据治疗剂量不同分为常规组（n=44）和观察组（n=45）。常规组男25例，女19例；年龄6～12岁，平均年龄8.61±1.82岁；青春Tanner分期为I期26例，II期18例。观察组男27例，女18例；年龄6～12岁，平均年龄8.53±1.94岁；青春Tanner分期为I期29例，II期16例。两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准：符合《诸福棠实用儿科学（第8版）》中ISS的诊断标准[4]；近1m内未进行内分泌、 糖皮质激素、 抗生素治疗；智力发育正常；患儿家属签署知情同意书。排除标准：有甲状腺功能疾病者；存在生长激素缺乏症及遗传等明确病因的身材矮小患儿；情感障碍、严重心理或摄食异常者；遗传代谢性疾病、全身系统性疾病、染色体病者；相关药物过敏史者；有肿瘤进展症状或有潜在肿瘤风险患儿。

1.2 方法

两组患儿均接受维生素、微量元素、钙质等营养治疗，以及营养饮食指导。

常规组采用小剂量重组人生长激素治疗。于每晚睡前皮下注射0.1 IU·kg-1重组人生长激素（规格：2.5 IU·支-1，长春金赛药业有限责任公司，国药准字：S20000001），注射部位为大腿中部前外侧面、脐周，且每次注射时不选取同一注射部位，Qd，持续治疗6 m。观察组采用大剂量重组人生长激素治疗。皮下注射重组人生长激素0.2 IU·kg-1，方法同常规组，Qd，持续治疗6 m。比较两组治疗前、治疗6 m末生长发育水平、糖脂代谢和骨代谢相关指标。

1.3 观察指标

1.3.1 生长发育水平

生长发育水平包括身高（Height，Ht）、体重（Weight，Wt）、生长速率（Growth velocity，GV）和身高标准差积分（Height standard deviation score，Ht SDS）。使用贝斯特SZG-180型儿童身高体重测量仪（南通贝斯特工贸有限公司）测定Ht和Wt。GV=（随访身高-治疗前身高）/时间间隔×12； Ht SDS=（实测身高-同性别、同龄正常身高）/同性别、同龄正常身高标准差。

1.3.2 糖脂代谢

抽取患者清晨空腹状态下肘静脉血3 mL，2700 rpm离心11 min，分离血清，将其放置在适宜温度的冰箱保存，以放射免疫试剂盒（天津阿斯尔生物科技有限公司）测定空腹胰岛素（Fasting insulin，FINS）水平；以CS-6400复星长征生化分析仪（复星诊断科技（上海）有限公司）测定三酰甘油（Triglyceride，TG）和低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。

1.3.3 骨代谢相关指标

抽取患者清晨空腹状态下肘静脉血3 mL，3100 rpm离心9 min，分离血清，将其放置在适宜温度的冰箱保存，以酶联免疫吸附试剂盒（武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）测定I型前胶原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP）、骨碱性磷酸酶（Bone specific alkaline phosphatase，BAP）、I型胶原交联羧基末端肽（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX）水平。

1.4 统计学方法

数据使用SPSS26.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生长发育水平

治疗6 m末，两组Ht、Wt、GV、Ht SDS水平均较治疗前明显升高，且观察组高于常规组（P＜0.05），见表1。

表1 生长发育水平（±SD）

表1 生长发育水平（±SD）

注：与治疗前比较，●P＜0.05；与常规组比较，△P＜0.05。

组别 例 Ht(cm) Wt(kg) GV(cm·年-1) Ht SDS(cm) 治疗 前 治疗 6 m末 治疗 前 治疗 6 m末 治疗 前 治疗 6 m末 治疗 前 治疗 6 m末 常规组 44 110.84 ±4.21 116.92 ±5.25● 22.81 ±2.26 25.37 ±2.92● 4.43 ±1.09 7.48 ±1.81● -2.46 ±0.23 -1.83 ±0.11● 观察组 45 110.76 ±4.08 123.16 ±6.15●△ 22.76 ±2.33 28.25 ±3.63●△ 4.38 ±1.03 12.36 ±2.39●△ -2.48 ±0.20 -1.57 ±0.10●△

2.2 糖脂代谢

治疗6 m末，两组FINS、TG、LDL-C水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），但观察组与常规组无明显差异（P＞0.05），见表2。

表2 糖脂代谢（±SD）

表2 糖脂代谢（±SD）

注：与治疗前比较，●P＜0.05；与常规组比较，△P＜0.05。

组别 例 FINS(U·L-1) TG(mmol·L-1) LDL-C(mmol·L-1) 治疗前 治疗6 m末 治疗前 治疗6 m末 治疗前 治疗6 m末 常规组 44 7.92±2.09 4.57±1.46● 4.53±0.68 1.62±0.71● 5.47±0.82 2.31±0.73● 观察组 45 7.87±2.20 4.48±1.39● 4.56±0.60 1.58±0.62● 5.52±0.87 2.26±0.68●

2.3 骨代谢相关指标

治疗6 m末，两组PINP、BAP水平均较治疗前明显升高，且观察组高于常规组（P＜0.05）；两组β-CTX水平较治疗前明显降低，且观察组低于常规组（P＜0.05），见表3。

表3 骨代谢相关指标（±SD）

表3 骨代谢相关指标（±SD）

注：与治疗前比较，●P＜0.05；与常规组比较，△P＜0.05。

组别 例 PINP(μg·L-1) BAP(U·L-1) β-CTX(μg·L-1) 治疗前 治疗6 m末 治疗前 治疗6 m末 治疗前 治疗6 m末 常规组 44 479.37±96.32 536.24±106.18● 89.94±17.52 131.64±27.11● 0.88±0.15 0.64±0.11● 观察组 45 482.16±94.17 654.07±123.61●△ 90.21±16.81 210.87±40.85●△ 0.86±0.18 0.43±0.07●△

3 讨论

ISS患儿的身高低于同种族、同年龄、同性别健康儿童身高的第3百分位数，或低于2个标准差，但由于患儿的四肢和脊柱正常，身体比例正常，正常饮食，且无慢性器质性疾病及心理疾病，部分家属未予以重视，直至患儿骨骺闭合，错过最佳治疗时机。现临床上对于ISS患儿治疗多应用小剂量重组人生长激素，可改善其骨代谢异常，但可能出现血糖升高[5]。研究证实，大剂量重组人生长激素可改善ISS患儿生长状况，利于其身心发育[6]。

本研究显示观察组治疗6 m末Ht、Wt、GV、Ht SDS水平高于常规组，表明大剂量重组人生长激素可调节ISS患儿生长发育水平。重组人生长激素应用小剂量可对干骺端生长板上的软骨细胞发挥作用，利于细胞分化，对患儿的伸展和发育具有一定调节效果[7]。而增加重组人生长激素剂量，对机体骨骼发育的促进作用更加显著，可刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，促进软骨基质细胞增长，刺激成骨细胞分化、增殖，引起线形生长加速及骨骼变宽，促进患儿长高；且大剂量可促使机体营养物质转化率得以显著提高，增加患儿机体对营养物质的吸收，改善患儿体重不佳状态，从而有力调节生长发育水平[8]。

重组人生长激素为重组DNA技术生产的生长激素类似物，可加速脂肪代谢，降低血清低密度脂蛋白的水平，而基因重组人生长激素大剂量应用促使信号传导抑制蛋白的产生，使得胰岛素敏感性减低，从而调节糖代谢[9]。而本研究结果显示两组患儿治疗6 m末FINS、TG、LDL-C水平经比较无差异；两组患儿治疗6 m末FINS、TG、LDL-C水平较治疗前降低，表明两组方案均可调节ISS患儿的糖脂代谢，且大剂量与小剂量重组人生长激素对糖脂代谢的影响无明显差异性，说明无论是应用小剂量还是大剂量的重组人生长激素，对糖脂代谢的调节效果相当。

本结果发现两组治疗6 m末PINP、BAP水平较治疗前升高，观察组高于常规组；β-CTX水平较治疗前降低，观察组低于常规组，表明大剂量重组人生长激素可调节骨代谢相关指标。小剂量重组人生长激素可对靶细胞产生胰岛素样生长因子-1这一过程进行刺激，对骨骼生长进行介导，使胰岛素样生长因子-1水平形成负调节，并推动垂体分泌生长激素进程，促进骨骼生长，但部分患者可能出现注射部位肿痛，影响骨代谢的调节效果[10]。而大剂量重组人生长激素，增加有效成

分剂量，可促使患儿骨形成与骨吸收速度加快，使患儿机体处于高转换的状态，骨形成大于骨吸收，机体骨量得以累积，进而有效推动骨骼生长进程，使得骨代谢水平的调节效果更明显[11]。

综上所述，大剂量与小剂量重组人生长激素治疗ISS患儿糖脂代谢效果相当，且大剂量重组人生长激素在骨代谢相关指标、生长发育水平的调节效果更显著，值得在临床推广应用。