抗癫痫药及碳酸锂治疗双相躁狂有效率的评估:国内文献网状Meta分析

陈海涵,金卫东

双相障碍(bipolardisorder,BD)是一种高致残、高复发的重型精神疾病,在全球范围内最易致残的疾病中排名第12位[1]。多呈发作性病程,躁狂和抑郁常循环或反复交替出现,也可以混合方式存在,每次发作症状往往持续一段时间。双相躁狂常伴有暴力行为,对社会危害大,必须尽快控制病情[2]。对于双相躁狂的治疗目前以药物治疗为主,非药物治疗为辅。碳酸锂是目前临床治疗双相障碍躁狂发作期的一线药物,具有明显抑制躁狂的作用,能有效改善情感障碍[3],但仍有部分患者无法通过常规锂盐治疗获得满意疗效。近年来,随着治疗药物的不断研发和应用,锂盐及多种抗癫痫药和非典型抗精神病药被应用到临床中,疗效较为理想,但缺乏各药物疗效之间的直接及间接对比。本研究纳入锂盐和5种抗癫痫药及其分别联合非典型抗精神病药的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)作为研究对象,运用网状Meta分析方法比较不同药物治疗双相躁狂的疗效差异并排序,以期为临床用药提供参考及循证医学证据支持。

1 资料和方法

1.1 资料

1.1.1 文献纳入标准研究类型:RCT,无论是否提及分配隐藏和盲法,语种限制为中文。研究对象:符合包含《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版、美国《精神障碍诊断与统计手册》第5版、《国际疾病分类》第10版中任一双相躁狂及躁狂发作诊断标准,不限制性别、种族。干预措施:给予抗癫痫药、锂盐或联合非典型抗精神病药治疗,药物剂量均符合说明书标准,且患者均未采取其他干预措施。结局指标:以有效例数为主要结局指标,主要结局评价采用Bech-Rafaelsen躁狂量表(BRMS)减分率≥50%或Young躁狂量表(YMRS)减分率≥50%者为有效,诊疗时间≥4周。

1.1.2 文献排除标准 ①综述类、系统评价、动物实验等；②研究对象局限于未成年人或老年群体的研究；③诊断标准及纳排标准不符合要求的研究；④重复发表的文献；⑤结局指标不符合纳入要求或数据有明显错误或缺失；⑥非中文文献。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 计算机检索知网、万方、维普等国内数据库中已公开发表的有关双相躁狂治疗有效率的相关研究,从已有参考文献中手工检索并进行筛选以找到符合入选标准的研究。以各数据库建库至2021年12月31日为时限,依据各数据库检索规则进行主题词结合自由词的方式检索。中文检索词包括:双相、躁狂、碳酸锂、锂盐、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酸盐、拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平、托吡酯、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、氯氮平、氨磺必利、鲁拉西酮。计算机检索和手工检索过程由两名检索员独立进行,如果意见产生分歧将征询专家意见。

1.2.2 文献筛选和资料提取 2名研究员遵循事先设定的排除及纳入标准独立进行文献筛选,将检索所得文献导入进文献管理软件,查重后阅读题目及摘要进行初步筛选,在此基础之上阅读全文,确定最终纳入文献。对纳入文献交叉核对并提取数据,若有分歧则与第三方协商解决。提取数据内容包括文献的基本信息、干预措施、结局指标等。

1.2.3 偏倚风险评价 2名研究员分别严格依照 Cochrane 手册中推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估。包括是否随机分配、是否分配隐藏、受试者及实施者是否盲法干预、结果是否盲法评价、结果数据是否完整性、选择报告研究结果、其他偏倚7个条目。每个条目均按“低风险”“风险未知”“高风险”进行偏倚风险评估。

1.2.4 统计学方法 采用 RevMan 5.4进行文献质量评价；采用R软件绘制网状证据图,进行网状 Meta分析,绘制概率图并进行概率排序；采用马尔科夫链-蒙特卡罗(MarkovChain Monte Carlo,MCMC)随机效应模型,4条链进行模拟,初始值设置为 2.5,步长为10,迭代次数设置前20 000次用于退火,后50 000次用于抽样；二分类变量指标采用比值比(odds ratio,OR)。采用节点分析法检验一致性,若各对比结果均为P>0.05,表示一致性较好,直接比较与间接比较结果一致,选用一致性模型进行分析；反之则用非一致性模型进行分析；潜在尺度减少因子(PSRF)评价结果收敛性,当 PSRF 趋向于1并达到稳定,提示模型收敛程度满意。

2 结果

2.1 文献检索

初步检索到882篇相关文献,导入文献管理软件查重、阅读标题及摘要后去除696篇,全文阅读后去除57篇,最终纳入129篇文献进行网状Meta分析,均为中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征

筛选后纳入《喹硫平联合拉莫三嗪对躁狂发作患者的疗效及安全性》等129项研究文献[4]共涉及锂盐,丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、托吡酯5种抗癫痫药及若干种非典型抗精神病药,共纳入17 775例患者,均明确诊断为双相障碍躁狂发作,所有研究描述均具有可比性。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价(图1)

图1 纳入研究的偏倚风险评价

在随机分配具体方法方面,36项研究采用随机数字表、分层随机、抽签等分配方法评为“低风险”,另有67项研究仅提及“随机”,未报告具体的随机分配方法,评为“风险未知”,其余26项研究按入院顺序等分配方式随机分配,评为“高风险”。所有的研究均未提及分配方案隐藏,评为“风险未知”。4项研究涉及盲法,评为“低风险”。所有研究数据完整,评为“低风险”。其他偏倚风险均未提及评为“低风险”。

2.4 有效率

2.4.1 网状证据 129篇RCT研究报道了不同药物治疗双相躁狂的有效率,共涉及14种药物干预方案。网络关系(图2)中圆点大小代表该干预措施的样本量大小,各措施之间连接线条的粗细代表使用该两点治疗措施的对应研究的数量,其中锂盐与丙戊酸盐对比的研究数目最多,有27个RCTs。

2.4.2 网状Meta分析 对纳入研究进行网状 Meta分析,产生91个两两比较,合并效应量OR值的95%置信区间,若置信区间包含1,说明两组间比较差异没有统计学意义；若置信区间不包含1,则说明两组间比较差异具有统计学意义,具体详见表 1。

2.4.3 Rank 排序 在有效率方面,由高到低 Rank排序为:丙戊酸盐+托吡酯>拉莫三嗪+非典型抗精神病药>奥卡西平+非典型抗精神病药>锂盐+非典型抗精神病药>丙戊酸盐+非典型抗精神病药>锂盐+丙戊酸盐>托吡酯+非典型抗精神病药>托吡酯>非典型抗精神病药>丙戊酸盐>奥卡西平>锂盐>拉莫三嗪>卡马西平,见表2。

2.5 不一致性检验及收敛性检验 节点分裂法结果显示,分析结局指标中,每2种干预措施直接比较与间接比较差异无统计学意义(P>0.05),说明一致性较好,直接比较与间接比较结果一致；所有网状Meta 分析的模型检验 1.00≤PSRF≤1.05,说明分析结果可信度高。见表3。

表3 节点分裂法分析结果

3 讨论

双相障碍属于临床常见的精神疾病之一,虽然其具体发病机制尚未完全明确,但目前认为和遗传与环境、神经生化、神经内分泌功能异常等相关因素有关。双相障碍躁狂发作的患者发病时会出现情感高涨,部分患者或伴有精力旺盛、活动增多等症状,甚至还会出现幻觉、妄想等精神疾病症状[5]。虽然目前临床上治疗双相躁狂的药物众多,但由于精神疾病的特殊性及患者服药的依从性等问题,许多药物仍效果有限且不良反应众多,如碳酸锂虽然对于轻躁狂早期有明显的抑制作用,但其治疗与中毒剂量接近,不良反应较多,治疗依从性低,无法很好地在临床上长期使用[6]。

为探究各药物单独使用与联合治疗的疗效与优劣情况,本研究依托于碳酸锂、各类抗癫痫药以及非典型抗精神病药的疗效对比进行网状Meta分析,排序结果显示,在有效率方面,排名前三的药物干预措施分别是丙戊酸盐+托吡酯、拉莫三嗪+非典型抗精神病药、奥卡西平+非典型抗精神病药,且各联合用药的排名均靠前,证明相对于使用单一药物治疗,联合用药能有效提高双相躁狂的治疗效果,可见联合用药的重要性。

在各药物疗效指标排序中,丙戊酸钠联合托吡酯排名最靠前,目前所知丙戊酸钠的作用机制与γ-氨基丁酸(GABA)存在着一定关系,具有非常好的疗效,且患者对该药物治疗的耐受性较好。与此同时,托吡酯药物也表现出诸多机制,针对双相躁狂患者实施临床治疗可以获得显著疗效[7]。其不仅在抑制神经递质上起到了增强作用,对一些碳酸酐酶同工酶也起到了抑制作用,能有效治疗躁狂发作[8],遗憾的是其一直没有被作为心境稳定剂来看待。并且托吡酯是人工合成物,在治疗用药上相对比较安全,服药依从性高,其常见的不良反应通常表现为厌食、体质量下降等,正好可以抵消如丙戊酸钠等药物治疗时带来的代谢综合征等问题,或许这就是丙戊酸钠联合托吡酯治疗能起到良好疗效并成为排名第一组合的原因之一。

另外,拉莫三嗪及奥卡西平分别联合非典型抗精神病药也表现出了独特的治疗效果。拉莫三嗪属于电压敏感型钠离子通道拮抗剂,不仅能选择性抑制兴奋性神经递质谷氨酰胺的释放,还可以对电压依赖性钙离子通道进行抑制,对稳定患者心境具有很好的效果且患者耐受性高[9-10]。奥卡西平作为卡马西平的衍生物,能代谢为具有生物活性的单羟基衍生物,对大脑皮质运动细胞具有高度的选择抑制作用,其自身药酶诱导作用及蛋白结合率低,不良反应少且无需检测血药浓度,具有较高的依从性,能起到较好的疗效。而非典型抗精神病药物如喹硫平的联用是指南推荐的常规方法,其能在进入人体后,直接靶向抑制患者脑内多种神经递质,特别是对5-HT受体、多巴胺受体的活性进行抑制,进而改善症状,此外还能促进心境稳定,在控制精神症状及行为中起到重要作用[11]。

碳酸锂被认为是一种经典的心境稳定剂,在临床上也广泛的应用。但本研究却未能体现出锂盐更好的效果,似乎逊于其他抗癫痫药,需谨慎对待这样的结论。本次研究运用网状Meta分析克服了传统Meta分析不能对多种药物进行相互比较的缺陷,通过对结局有效指标进行排序,得到了最优药物组合方案。但本次研究仅成功纳入单篇涉及丙戊酸钠联合托吡酯的文献数据,拉莫三嗪联合非典型抗精神病药的纳入文献数也不多,不可避免地存在着一定的局限性与偶然性,且多数研究未介绍随机隐藏及盲法情况,总体质量不高,可能影响结果可信度,仍需未来能有更多严谨且高质量的临床研究、系统评价等对结果进行进一步证实,从而为临床提供借鉴。