重复经颅磁刺激对首发精神分裂症患者认知及社会功能的影响

倪花,朱旻,曹俊,吴宇杰,占归来,余玲芳,陆峥

精神分裂症是一种慢性的、功能逐渐丧失的精神障碍,常伴有思维、情感、行为、认知功能等多方面的障碍,造成沉重的家庭及社会负担[1-2]。其目前主要以抗精神病药治疗,但药物治疗对认知损害的疗效并不理想。改善精神分裂症患者的认知功能、延缓社会功能的衰退是临床治疗的关键点之一。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种新治疗方案,临床研究发现rTMS可以改善抑郁症、双相障碍患者的认知功能,对慢性精神分裂症患者认知功能也有促进作用,并且有效缓解社会功能衰退的作用[3-4]。经本院伦理委员会批准,本研究采用多中心、随机、双盲临床对照方法(注册号:ChiCTR-IOR-16009593),探讨rTMS对首发精神分裂症患者认知功能及社会功能的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2018年3月至2020年1月在上海市9家精神卫生临床中心(上海市徐汇区精神卫生中心、上海市同济医院、上海市精神卫生中心、复旦大学附属华山医院、上海市普陀区精神卫生中心、上海市杨浦区精神卫生中心、上海市虹口区精神卫生中心、上海市浦东新区精神卫生中心、上海市长宁区精神卫生中心)治疗的首发精神分裂症患者。入组标准:①符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)及配套的DSM-IV临床定式访谈(SCID)中精神分裂症或分裂样精神障碍的诊断标准；②年龄18～30岁,汉族,右利手,能够配合进行rTMS治疗；③首次发病,病程<2年；④韦氏智力量表评定智商(IQ)>70；⑤获得患者监护人书面知情同意。排除标准:①存在rTMS或MRI禁忌证(颅内有金属异物、带心脏起搏器者、有人工耳蜗植入物者、颅内高压)；②精神发育迟滞及神经系统疾病、重大躯体疾病；③脑外伤史,MRI检查显示脑结构异常；④酒精或药物滥用及依赖史；⑤接受可能影响认知功能的改良电休克治疗(MECT)等治疗的患者。退出标准:①入组后明显不符合研究方案；②撤消知情同意书或失访；③出现严重不良事件或不能耐受的不良事件；④依从性差,连续≥3 d未服药或不配合rTMS治疗；⑤精神症状明显加重而出现严重自伤或冲动行为。

1.2 方法

1.2.1 分组及资料收集 根据SAS统计软件随机生成的序列号,患者随机分配进入研究组和对照组；每组75例。研究资料通过病例报告表进行收集,负责填写及评估相关指标的临床研究医师均在项目开展前接受一致性培训。其中人口学资料、精神疾病及治疗史、既往及目前所患躯体疾病史、WAIS智力测验等一般资料收集在筛查期完成,人口学资料包括姓名、性别、民族、受教育年限、受教育程度、身高、体质量、婚姻状况、工作情况、吸烟史、利手情况、过敏史、饮酒史。

1.2.2 药物治疗方法 给予两组阿立哌唑单一抗精神病药治疗,起始剂量10～15 mg/d,2周后根据疗效及患者对药物的耐受性可调整剂量最大至30 mg/d,维持4周。

1.2.3 rTMS治疗方法 在抗精神病药治疗的基础上,给予两组rTMS。第1个月:4次/周,共16次；第2个月:2次/周,共8次；第3个月:1次/周,共4次。rTMS刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质区(DLPFC)；rTMS刺激参数如下:刺激频率为 5 Hz,每单元间隔 20 ms发放包括 3 个低强度并含有内在高频(50 Hz)的短脉冲,刺激数为 600 脉冲/串,串与串间隔时间120 s,共4串,总刺激时间为 19 min,刺激强度为 110%MT,刺激脉冲总数为2 400。两组rTMS的参数及频率相同。治疗时,研究组的rTMS磁头与头皮平行,为真刺激；对照组除rTMS磁头与头皮垂直,为伪刺激。

1.2.4 认知功能及社会功能评估 分别于治疗前、rTMS治疗开始后1个月末、rTMS治疗开始后3个月末、rTMS治疗开始后6个月末对患者进行评估。①成套神经认知功能评估工具(MCCB):采用MATRICS版本,重测信度良好,是一种适合中国临床和科研应用的方法[5]。测试项目9个,包括连线测试(TMT)、精神分裂症简易认知评估(BACS:符号编码)、霍普金斯词语学习测验-修订版(HVLT-R)、韦氏记忆量表-第3版(WMS-Ⅲ)、神经心理评估成套测验(NAB:迷宫)、简易视觉空间记忆测验-修订版(BVMT-R)、范畴流畅(动物命名)、Mayer-Salovey-Caruso情绪智商测试(MSCEIT:情绪管理)、持续操作测验-相同配对(CPT-IP)。②世界卫生组织残疾评定量表第2版 (WHO-DASⅡ):由WHO开发,经全球多中心测试的跨文化、跨领域标准化评定工具[6]。用于评估个体最近1个月的躯体和精神的功能情况；共36个条目,含6个维度(理解与交流、身体移动、自我照料、与他人相处、生活活动及社会参与；每条目5级评分(1～5:没有困难～极重度困难)；在中国的信效度较好(Cronbach α值为0.93)。③功能大体评定量表(GAF):为DSM-Ⅲ-R中作为轴Ⅱ的评定工具,临床医生应用本量表在轴V中评估对受检者近1周的社会和职业功能,只有1个项目即病情概况,该量表分为10级,10分为1个级别,总分为0～100分,分数愈高,病情愈轻[7]。

表2 治疗前后两组MCCB、WHO-DAS II及GAF评分比较

2 结果

2.1 入组者一般情况比较

本研究共筛选了158例精神分裂症患者,8例因不符合入组标准或未签署知情同意书未入组成功,共纳入研究被试150例(研究组75例,对照组75例),其中FAS数据集包含147例(研究组74例,对照组73例),PPS数据集包含122例(研究组60例,对照组62例),失访28例,其中研究组失访15例,对照组失访13例,原因为未完成rTMS治疗开始后3个月末访视、rTMS治疗流程中脱落、无法联络等；失访者资料不纳入分析。两组间性别、年龄、体质量指数(BMI)、受教育年限、婚姻状况、工作状况、吸烟史、饮酒史、过敏史、精神疾病家族史、总病程及本次病程等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较例数,%)

2.2 治疗前后两组MCCB、WHO-DAS II及GAF评分比较

治疗前两组MCCB、WHO-DAS II及GAF评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1及3个月末,研究组MCCB情绪管理维度得分显著高于对照组比较；其他维度与对照组比较差异无统计学意义；治疗后WHO-DAS II各维度评分及总分、GAF评分与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨论

有文献[8-9]证明,rTMS治疗后可以增强健康受试者的认知过程,针对精神疾病患者前额叶皮质进行rTMS治疗具有一定的认知功能增效作用,可以改善处理速度、视觉记忆等领域的表现。本研究选择干预的脑区是DLPFC,DLPFC与精神分裂症的认知功能缺陷密切相关；有证据表明,DLPFC相关的执行控制水平损害对总体认知水平及多个认知领域均有明显影响,其中前额叶与内侧颞叶、海马等环路的损害可能是其潜在机制[10-11]。本研究对象为首发精神分裂症患者,结果显示,与单纯抗精神病药治疗相比,药物联合rTMS可以部分改善精神分裂症认知功能康复。而本研究中设定的iTBS模式通过间断给予高达50 Hz的磁刺激,不仅相较于高频及低频模式,具有更短的刺激时间、更低的阈值强度和更长期的兴奋性神经间变性效应等优势,且相较于其他iTBS研究,刺激强度有所增大。一项针对50例精神分裂症被试的探索性研究发现左侧DLPFC的iTBS模式具有一定的疗效及安全性,但未对认知功能进行研究[12]。该人群其他的iTBS研究聚焦于小脑蚓部的干预,均显示iTBS治疗具有良好的安全性及耐受性,其中一项小样本、开放性研究也发现了对工作记忆的短期改善作用[13]。总体来说,既往尚缺乏对于iTBS模式是否也有认知增益效果的探索,本研究采用多中心、随机双盲设计,可能更有效地阐明针对DLPFC的iTBS治疗对于精神分裂症认知缺陷的短期及持续影响。

rTMS通过电磁场在大脑中产生感应电场,通过一定的刺激频率及模式产生突触内和跨突触间的作用,增加神经元局部兴奋性和诱导皮质网络短时功能重组的,可以使大脑区域性或总体的同步工作产生变化,这种变化可能与其认知改善效果有关[14]。Takahashi等[15]评估了精神分裂症认知改善与双脉冲经颅磁刺激测量的皮质抑制相关性,结果发现工作记忆损伤与短间隔皮质内抑制的降低有关。结合脑电生理及功能成像技术可以进一步检验与目标脑区或者网络的时间或空间相关性,Barr等[16]的研究显示了rTMS的应用显著增加了DLPFC的gamma-振荡活动,而反复的rTMS刺激可以在此基础增加前额叶连接网络神经可塑性,其中iTBS模式可以进一步调节谷氨酸能和γ-氨基丁酸等系统,但这些研究结果是否与精神分裂症认知缺陷改善相关还需要进一步研究。

本研究不足在于只针对高频rTMS的iTBS模式进行研究,未对其他刺激强度进行探索；只有DLPFC为刺激脑区,未研究小脑蚓部等常见高频刺激脑区；未采用独立的伪刺激磁头做对照以考察安慰剂效应；使用了二代抗精神病药,其也具有一定的认知改善作用,不能保证认知改善的效果完全来源于rTMS；这些不足将在未来进行进一步研究。

总之,本研究发现抗精神病药联合rTMS对首发精神分裂症患者认知功能的情绪管理方面有明显的作用,但对其社会功能的改善作用不明显。