氨磺必利的不良反应报告分析

阎得胜,闫可域,邵青,权伟

氨磺必利(amisulpride)又叫阿米舒必利,属于苯甲酰胺类新型非典型抗精神病药。有关氨磺必利的有效性已有多篇报道[1-2]；关于其不良反应(ADR)仅见个案报道[3-4],尤其是全面系统的不良反应报道资料较少[5]。为全面了解氨磺必利在临床使用过程中不良反应发生情况,现对我院1 766例使用氨磺必利后出现不良反应的619例患者的临床资料进行统计分析。

1 对象和方法

1.1 对象

为2016年1月至2020年6月近5年来使用氨磺必利的1 766例患者中发生不良反应的患者。

1.2 方法

采用Microsoft Excel 20对发生不良反应患者的性别、年龄、用药剂量、发生时间、原患疾病、不良反应类型、超说明书用药、不良反应累及器官/系统的主要临床表现和不良反应处理方式等进行统计和分析。不良反应的确定主要以实验室数据和心电图检查为准,其他不良反应的确定与氨磺必利在使用时间上有明确的因果关系。

2 结果

2.1 不良反应患者一般情况

使用氨磺必利的1 766例患者中,发生不良反应的患者619例(35.05%)，男303例,女316例；年龄11～68岁,平均34.14岁；年龄分布:≤18岁40例(6.46%),19～45岁442例(71.41%),46～65岁133例(21.48%),≥65岁4例(0.65%)。诊断分布:根据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准,精神分裂症542例(87.56%),双相障碍和癔症性精神病各18例(2.91%),脑器质性精神病13例(2.10%),抑郁症12例(1.94%),急性短暂性精神病16例(2.58%)。

2.2 不良反应发生时间及服药剂量

619例患者中,319例(51.53%)不良反应发生在服药1～14 d,198例(31.99%)服药15～30 d,102例(21.89%)服药≥30 d。服药剂量:298例(48.14%)<400 mg/d,321例(51.86%)500～1200 mg/d；给药剂量均在说明书规定范围内。

2.3 各系统不良反应分布及与说明书的比较

619例不良反应患者中,临床表现以心血管系统393例(22.25%)最为常见,其中心动过缓161例、T波改变83例、心动过速62例、QT间期延长40例、心律不齐17例、高血压10例、低血压7例、室性早搏6例、传导阻滞4例、肌酸激酶升高3例；其次为神经系统 81例(4.59%):锥体外系反应(EPS)72例、头晕2例、视物模糊2例,晕倒、蚁爬感、嗜睡、癫痫发作、乏力各1例；内分泌系统63例(3.56%):催乳素水平升高63例,其中溢乳5例,乳房胀痛2例；精神症状48例(2.72%):失眠22例、冲动伤人9例、激越11例、兴奋6例；血液与淋巴系统疾病18例:白细胞减少10例,白细胞升高3例,血小板减少3例,贫血2例；皮肤与皮下组织8例:过敏5例,皮疹2例,双下肢肿胀1例；肾脏与泌尿系统4例:尿失禁3例,尿潴留1例；胃肠道疾病4例:恶心呕吐2例,肝功异常1例,便秘1例。33例(5.33%)发生严重不良反应导致住院时间延长。

本组患者中,心血管系统不良反应发生率(心动过缓和心动过速)高于说明书；锥体外系反应发生率低于说明书；催乳素升高、QT间期延长、失眠等发生率与说明书相同。见表1。

2.4 超说明书用药及合并用药情况

542例(87.56%)精神分裂症患者符合氨磺必利说明书要求；77例(12.44%)超说明书适应证使用,但氨磺必利常联合心境稳定剂、抗抑郁药用于双相障碍、器质性精神病、抑郁症等治疗[6-7]；超年龄用药40例(11～18岁),其中5例<15岁,为说明书禁止使用人群。619例发生不良反应患者中573例为联合用药,以联合镇静催眠药常见291例,其次为抗胆碱能药243例、其他抗精神病药219例、心境稳定剂176例和抗抑郁药31例,合并用药前5位的是:苯海索236例、丙戊酸镁缓释片157例、佐匹克隆90例、氯氮平75例、喹硫平65例。

联合使用镇静催眠药列前5位的是佐匹克隆90例(3.75～15 mg/d,平均8.6 mg/d),阿普唑仑33例(0.4～0.8 mg/d,平均0.69 mg/d),右佐匹克隆32例(1.5～3 mg/d,平均2.95 mg/d),劳拉西泮31例(1～2 mg/d,平均1.43 mg/d),奥沙西泮23例(15～45 mg/d,平均21.5 mg/d)。

联合使用抗精神病药位列前5位的是氯氮平75例(剂量12.5～300 mg/d,平均89.8 mg/d,氯丙嗪等效剂量为89.8 mg/d；下同),喹硫平65例(0.1～0.6 g/d,0.3 g/d,240 mg/d),奥氮平30例(5～20 mg/d,12 mg/d,360 mg/d),利培酮19例(1～6 mg/d,3.74 mg/d,374 mg/d),阿立哌唑16例(5～30 mg/d,13.4 mg/d,268 mg/d)。77.63%为联合使用非典型抗精神病药；且多为中小剂量(氯丙嗪等效剂量89.8～360 mg/d)。

2.5 不良反应的处理方法

发生不良反应后,94例患者减少氨磺必利剂量,249例患者停用氨磺必利,93例患者无不适症状,未作特殊处理；183例患者予以对症治疗。对55例锥体外系不良反应患者予以口服苯海索(2～6 mg/d),13例严重锥体外系不良反应予以肌注东莨菪碱注射液(0.3 mg/次),11例仅有静坐不能时给予β-受体阻断剂普萘洛尔(10～20 mg/d)或劳拉西泮5例(1～2 mg/d),出现失眠时给予镇静催眠药佐匹克隆3例(15 mg每晚),阿普唑仑10例(0.4～0.8 mg/晚),出现心动过缓时口服复方丹参滴丸28例(270 mg tid)、心宝丸9例；出现心动过速时给予普萘洛尔31例(10～30 mg/d)、美托洛尔9例(12.5～25 mg/d)；对9例催乳素升高患者予以减量或合并小剂量阿立哌唑(5～10 mg/d)。

3 讨论

本研究中,心血管系统不良反应位列氨磺必利不良反应的首位,以心动过缓最为常见,其次为T波改变、心动过速、QT间期延长和窦性心律不齐。心动过缓的发生可能与抗精神病药对α受体的阻滞作用、奎尼丁样的作用以及通过影响钾离子通道引起心肌复极化障碍的作用有关[8]；也可能与镇静催眠药的联合使用有关[9]；T波改变(4.70%)位列心血管系统不良反应第二位,T波产生于心室复极化过程中,多由心肌细胞和一系列离子参与完成,主要反映心室的复极是否正常,T波改变提示心室复极异常[10]；心动过速(3.51%)的发生亦很常见,其机制可能是氨磺必利的抗胆碱能作用,继发性的引起迷走神经抑制使得心率加快,阻断了α-肾上腺素能受体,使血压下降,亦可使心率代偿性增加,耗氧量增加,使得心电图出现心动过速[11]。虽然氨磺必利不具备抗α肾上腺素能受体及抗胆碱能受体,但由于剂量较大或加药过快,仍可以出现心脏的传导阻滞,从而出现剂量依赖的QT间期延长[8]。

本研究白细胞减少的病例与说明书相符。氨磺必利致粒细胞减少的机制不明,可能与其直接作用于骨髓、影响细胞代谢和生长发育,以及患者对特定药物的过敏反应或免疫反应致白细胞破坏或溶解引起粒细胞减少有关[14],而血小板减少也偶有发生,并非因其骨髓抑制,可能与破坏血小板结构有关[4]。建议在临床应用中定期监测血象,及时调整治疗。

氨磺必利不良反应以QT间期延长、窦性心动过缓和低血压的危害较大,抗精神病药通过阻断K+通道而延长心脏复极化,在心电图上表示为QT间期延长,可以被看做为致死性心律失常(尖端扭转室性心律失常)和猝死的危险信号[9]；而新的严重不良反应为尿失禁3例,有研究表明D2受体影响膀胱逼尿肌的收缩,参与了排尿反射,氨磺必利对D2受体有较强的阻断作用,导致排尿困难,膀胱残余尿量增加,出现尿潴留[12],进而出现尿失禁。严重不良反应应该引起临床高度重视,采取停药等措施保证患者用药的安全。

氨磺必利对儿童的有效性与安全性并未确定,15岁之内的患者禁用氨磺必利[15],15～18岁的患者也不建议使用。对于老年患者来说,不能完全依靠临床经验用药,应该降低起始剂量,减缓加药速度,可以保证患者疾病的治疗效果和安全[16]。氨磺必利不良反应多在30 d内出现,建议在用药30 d内严密观察患者的不良反应,发生不良反应时应及时采取相关措施或减量停药。本组发生不良反应的患者71.41%为19～45岁,这与该年龄段精神分裂症的发病高峰段相符。

综上所述,氨磺必利在临床使用中不良反应发生较多,不良反应多发生在1个月内,以心血管系统疾病为主,神经系统和内分泌系统次之；严重不良反应少；发生率高于说明书的不良反应有心动过缓、T波改变、心动过速、窦型心律不齐；应定期检查服用氨磺必利的患者的心电图、催乳素水平等,15岁以下患者严禁使用氨磺必利；要积极采取相应措施缓解药物不良反应对患者的危害。