拉莫三嗪在中国人群中治疗双相抑郁时预防转躁的Meta分析

马永春，任欣，孙峰俐，金卫东

双相障碍是一种常见的精神疾病，通常表现为抑郁和躁狂的交替发作或混合发作；双相障碍抑郁发作称为双相抑郁，双相抑郁与抑郁症治疗有较大的差异，其治疗比较困难[1]。同时，如果掌握不当，无论用何种方式或药物，在改善症状的同时，而很可能出现与药物相关的躁狂，即转躁；这是大多数治疗指南或专家共识中重点提到应该避免的现象[2-3]。因此，为了避免转躁，人们采用了多种方法，如避免单一使用抗抑郁药物或不用抗抑郁药物，联合使用心境稳定剂或某些非典型抗精神病药等[2-4]。拉莫三嗪是一种用于治疗抑郁的心境稳定剂，被不少指南推荐用于双相抑郁的急性期和巩固维持期的治疗，而且的确可以降低因为抗抑郁药引起的转躁[2-3]。近年来，随着临床应用的增加，拉莫三嗪治疗双相抑郁的地位和价值逐渐得到认可，说明其临床价值的存在[5-7]。但是，虽然被写入指南和开展了更多临床实践，却尚未表明拉莫三嗪引起转躁或预防转躁的效果评估。国内外关于拉莫三嗪治疗双相抑郁的研究很多，但均未关注转躁及其预防的问题[8-10]。因此，有必要从引起或预防转躁这个角度来进一步认识拉莫三嗪，以往文献有所表述[11-12]；本研究是针对拉莫三嗪在中国双向抑郁患者中预防和降低转躁的循证医学研究。

1 资料和方法

1.1 文献收录标准

①公开发表的拉莫三嗪治疗双相抑郁的文献，单一治疗或联合治疗的对照研究；②治疗时间≥4周；③研究药物和研究设计的描述准确、方法可靠；④研究中有治疗效果的描述，包括症状学的变化；⑤有出现躁狂症状的描述或出现转躁的例数或出现躁狂比例的报告。

1.2 纳入标准

①拉莫三嗪联合基础治疗双相抑郁(抗抑郁药物，其他心境稳定剂或非典型抗精神病药)与基础治疗的比较；②拉莫三嗪单一或联合基础治疗与其他心境稳定剂单一或联合治疗的比较，研究对象不包括快速循环，也不包括混合发作，并且符合通用的诊断标准；③是否采用盲法不限；④治疗对象是中国大陆双相抑郁患者。⑤文献发表语言包括中文和英文。

1.3 排除标准

①不符合双相情感障碍，目前为抑郁发作的病例，或相关表现起源于其他躯体或中枢神经系统疾病或使用其他精神活性物质引起；②动物实验研究；③中枢神经系统以及其他器质性疾病；④不符合本设计要求的对照研究；⑤综述；⑥系统评价或Meta分析； ⑦自身对照的开放性研究；⑧回顾性研究以及个案报道；⑨指标不全的类似研究。

1.4 文献检索方法

①策略：中文检索在中国生物医学文献数据库以及《中国医院数字图书馆》、万方数据库、维普数据库、知网上进行检索，同时联合手工对国内的医学、药学专业杂志。英文文献检索在Web of Science、PubMed、EMBASE、ProQuest中进行检索，检索时间为建库至 2020年12月31日。②关键词： 文献检索关键词是拉莫三嗪，双相障碍(双相抑郁)；③检索词的逻辑关系：拉莫三嗪“and” 双相抑郁“or”双相障碍，再进行人工筛选。 在英文数据库中的检索词与中文一致，但需筛选出中国人完成的中国资料研究。

1.5 统计学方法

对入选文献的研究效应量作异质性检验(Q检验)，明确各研究效应量是否为同质后 采用固定效应模型Peto法/或者随机效应模型进行 Meta分析，分析两种中治疗方法的转躁率、综合检验、OR值以及OR，95%可信区间，应用 Revman5．2进行循证分析。评价的主要内容是①拉莫三嗪预防转躁的作用；②拉莫三嗪与其他心境稳定剂预防转躁作用的比较。

2 结果

2.1 纳入资料

中文文献库中检索发现，拉莫三嗪联合基础治疗(抗抑郁药，其他心境稳定剂或非典型抗精神病药)双相抑郁与基础治疗的比较有4篇文献[13-16]， 3篇是拉莫三嗪联合抗抑郁药与单一使用抗抑郁药治疗双相抑郁的对照比较研究[8-10]，1篇是拉莫三嗪联合碳酸锂与单一使用碳酸锂治疗双相抑郁的对照比较研究[16]。拉莫三嗪与其他心境稳定剂的对照比较研究中，纳入4相研究[13,17-19]，3项是拉莫三嗪与碳酸锂均单一治疗双相抑郁的对照比较研究[13,17-18]，1项是拉莫三嗪与丙戊酸钠均单一治疗双相抑郁的对照比较研究[19]。英文文献中有一篇关于拉莫三嗪治疗双相抑郁的研究，但未报告转躁的问题[5]。见表1。

表1 纳入文献的情况

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入的7项研究中，6项以随机数字表法进行分组，1篇未描述具体随机方法；6篇采用单盲，余未提及盲法；经综合分析，纳入的7项临床随机对照研究中，1篇文献质量为低偏倚，质量较高，余风险不确定。见图1，见图2。

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险总结图

2.3 Meta分析结果

有4项研究针对使用拉莫三嗪作为添加治疗，从而比较在使用和不使用拉莫三嗪的情况下的转躁率，通过异质性检验，χ2=0.77，df=3，P=0.86，I2=0%，采用固定效应模型，与不用拉莫三嗪相比，拉莫三嗪明显降低转躁率(7/141 vs 25/137，OR=0.24，95%CI:0.10～0.57，Z=3.80，P=0.001)，提示实验组对预防转躁有效，具有统计学意义，见图3。漏斗图评估后未发现明显发表偏倚，见图4。

图3 拉莫三嗪与拉莫三嗪联合抗抑郁药或碳酸锂的转躁率比较

图4 拉莫三嗪与拉莫三嗪联合抗抑郁药物或碳酸锂转躁率的漏斗分析

有4项研究针对使用拉莫三嗪与其他心境稳定剂的比较。从而比较在使用其他心境稳定剂与和使用拉莫三嗪的情况下的转躁率，通过异质性检验，χ2=0.77，df=3，P=0.86，I2=0%，采用固定效应模型，与其他心境稳定剂相比，转躁率无差异(5/158 vs 5/152，OR=1.02，95%CI:0.26～3.97，Z=0.04，P=0.97)。提示拉莫三嗪与其他心境稳定剂一样，都可以降低转躁率。漏斗图评估后未发现明显发表偏倚，见图5，见图6。

图5 拉莫三嗪与其他心境稳定剂的转躁率漏斗分析

图6 拉莫三嗪与其他心境稳定剂的转躁率比较

3 讨论

对双相障碍的抑郁发作的治疗一直是重要的临床问题，其中一个重要的问题是否使用抗抑郁药。因为抗抑郁药会增加转躁的风险[1,5]；因此有不少指南不仅建议不用或少用抗抑郁药，而且建议不单一使用抗抑郁药，甚至提出了使用抗抑郁药的规定或标准[2-4]；其目的就是预防转躁，因为一旦转躁就意味着病情发生了变化，而且是病程不良的表现，诸如引发快速循环、混合状态、激越冲动，甚至自杀。因此，防转躁已经称为双相抑郁治疗的重要内容；其中一个重要手段就是心境稳定剂的使用。本研究发现，与不用拉莫三嗪相比，用拉莫三嗪明显降低了转躁的可能性；与碳酸锂相比，这种预防转躁的效应基本相似。说明拉莫三嗪的确可以降低转躁率，即使在使用抗抑郁药的情况下，也可以降低转躁率。

拉莫三嗪是苯三嗪的衍生物，是一种电压敏感型钠通道拮抗剂，常用于治疗双相障碍的急性期和维持期。国外研究发现，拉莫三嗪不仅具有心境稳定剂的作用，而且具有明显的抗抑郁作用，尤其对双相抑郁、快速循环和混合发作效果良好。一般认为，与其他情绪稳定剂相比，拉莫三嗪具有较好的耐受性，对双相障碍抑郁期具有独特的特点，特别适合于双相抑郁的治疗。最新研究[20]发现，对于I型双相抑郁来说，拉莫三嗪被认为是有效的心境稳定剂之一。临床研究表明，神经递质系统，特别是5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和谷氨酸能神经递质，以及非神经递质途径，如炎症和氧化过程，可能在拉莫三嗪的抗抑郁中发挥作用[25]，有很多临床研究的证据也证实了这一点[15-19]。

拉莫三嗪在双相抑郁中的预防转躁作用在2018年加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)与国际双相障碍学会(ISBD)双相治疗指南中被确认，最新更新的该指南版本中指出，双相I型抑郁的一线治疗方案包括喹硫平、鲁拉西酮加锂或丙戊酸、锂、拉莫三嗪、鲁拉西酮或辅助拉莫三嗪[2]。在中国的专家共识中，拉莫三嗪也同样是重要的治疗和预防药物[3-4]。

本研究发现，拉莫三嗪可以降低转躁率，这种效应与碳酸锂相似。Bahji等[21]在一项系统评价中纳入了50个试验，包括11 448名参与者，通过系统回顾和网络荟萃分析发现，与安慰剂相比，拉莫三嗪与双丙戊酸、奥氮平/氟西汀、奥氮平、喹硫平、卡利哌嗪等一样有效。虽然碳酸锂、拉莫三嗪、丙戊酸盐、奥卡西平等都是心境稳定应用于双相障碍都有效果，且明显优于安慰剂[8-9,17-21]，但是拉莫三嗪是唯一一个既可以治疗双相抑郁，但又不会导致转相的药物，这一点不同于碳酸锂，也不同于其他抗癫痫药物[5]。

拉莫三嗪联合抗抑郁剂作为维持治疗双相抑郁也是一种选择[9,11,14]。因为拉莫三嗪降低了转躁的可能性[6]。但是务必在临床上遵从双相抑郁的抗抑郁药使用原则和标准[3-4]，这样才有可能更好的治疗双相抑郁，而且不转躁。实际上，应用拉莫三嗪治疗双相抑郁的效应可能还涉及多个方面，如血液叶酸水平可能影响治疗效果[24]，虽然有研究[22-23]认为拉莫三嗪的药物浓度不影响双相II型抑郁的临床效果，但是在治疗12周之前，过低的药物浓度是治疗效果不好的重要因素[25]。本研究一个重要不足就是没有联合药物浓度进行预防转躁的研究。