肾上腺素能类药物在剖宫产术患者腰麻后低血压防治中的应用进展

杜楚楚，陈伟，陈永权

皖南医学院第一附属医院弋矶山医院麻醉科，安徽芜湖241000

近年来，全球剖宫产率逐步上升，一些国家可能超过40%［1］。剖宫产术要求麻醉药物见效快，肌肉松弛效果好，保证母婴安全，最常用的麻醉方法是腰麻，而腰麻后最常见且最严重的并发症就是低血压，通常定义为产妇收缩压＜100 mmhg 或＜80%基线，发生率超过70%。腰麻主要阻滞交感神经，增加迷走神经张力，使小动脉血管扩张和全身血管阻力增加，通畅区血管收缩代偿不足，导致低血压，给母婴带来许多不良影响，如胸闷，恶心、呕吐、胎儿酸中毒等。因此，防治产妇腰麻后低血压的发生一直是麻醉医生关心的热点问题。由于临床静脉补液效果有限，肾上腺素能类药物的使用被作为剖宫产术腰麻后低血压防治的主要手段，最常用的包括麻黄素、苯肾上腺素、去甲肾上腺素。麻黄素防治腰麻后低血压起效缓慢，快速耐受，刺激胎儿代谢，引起胎儿酸血症，临床使用率逐渐降低。苯肾上腺素不易引起胎儿酸中毒，但会增加产妇心动过缓不良事件的发生。去甲肾上腺素能提供更稳定的心率和心输出量，对新生儿结局无明显不利，可能是一种更适合产科麻醉的肾上腺素能药物。现就肾上腺素能类药物在剖宫产术患者腰麻后低血压防治中的应用进展综述如下。

1 麻黄素在剖宫产术患者腰麻后低血压防治中的应用

麻黄素是一种刺激α 和β 受体的肾上腺素能药物，起效慢，作用时间长；主要是间接影响机体，也有微弱的直接作用，直接作用是刺激β1受体增加心输出量和心率，间接作用是收缩血管，引起交感神经末梢释放去甲肾上腺素递质。动物羊药物诱发性低血压研究模型显示［2］，子宫和胎盘的交感神经失活，改善子宫的血供，曾是维持子宫血流的最佳肾上腺素能类药物，随后一直被作为产妇低血压防治的经典药物。2001 年的一项关于选择性剖宫产术腰麻中低血压的预防和处理的实践调查［3］中，有95.2%的人选择麻黄素，随后2011年的实验调查［4］，在预防低血压方面，仍有37%的人使用麻黄素。

麻黄素通常为静注，KANG 等［5］将麻黄素静滴量与静注量进行了比较，结果证明静滴可以更有效地保持产妇血压接近基线值。此外研究表明，腰麻后立即使用麻黄素可防止血压进一步下降，同时能减少产妇恶心、呕吐和新生儿酸中毒的发生。为评价预防性麻黄素预防脊髓麻醉相关性低血压的效果，VERCAUTEREN 等［6］在50 例剖宫产产妇腰麻后立即给予麻黄素5 mg 或生理盐水静注，研究表明小剂量麻黄素（单次静注5 mg）可显著降低选择性剖宫产小剂量脊髓麻醉下低血压发生率，限制低血压的严重程度。

目前，存在小剂量的麻黄素是否能够有效降低腰麻后低血压的风险的疑问。研究［7］发现，小剂量麻黄素并不适合提高血压，大剂量的麻黄素又会引起胎儿酸中毒，主要与其高脂溶性，可通过胎盘，激动β 肾上腺素受体直接影响胎儿的新陈代谢有关。最近研究［8］指出，麻黄素和苯肾上腺素在用于防治剖宫产术腰麻后低血压的发生率没有显著差异，但是苯肾上腺素可以维持胎儿脐动脉血pH 值处于较高水平。因此，笔者建议使用苯肾上腺素代替麻黄碱预防和治疗腰麻后脐带剪断前的低血压，降低胎儿酸中毒的风险。

2 苯肾上腺素在剖宫产术患者腰麻后低血压防治中的应用

苯肾上腺素作为合成的高选择纯α 受体激动剂，直接作用于α1受体，收缩动静脉，使外周阻力和回心血量增加，冠状动脉灌注压升高，从而使血压维持在一定的水平。肌肉注射1 h 或静注15～20 min可立即起效，被认为是防治产妇腰麻后低血压一线血管收缩剂。值得注意的是，苯肾上腺素可反射性地降低产妇的心率，导致产妇窦性心动过缓，不适用于心率过慢的产妇。

相对于麻黄素，苯肾上腺素更有针对性，且起效快，作用持久，能显著提高胎儿脐血的pH值，降低新生儿酸中毒的风险和产妇恶心呕吐的发生率。VESSER 等［9］发表了一项荟萃分析，比较了1 069 例剖宫产术期间腰麻产妇的20 项试验中苯肾上腺素和麻黄素的差异，结果表明，苯肾上腺素较麻黄素发生胎儿酸中毒风险小，恶心、呕吐发生率低。MON等［10］比较了静注100 μg/min 和5 mg/min 麻黄素预防腰麻后低血压的效果，发现两组血液动力学稳定性无差异，但麻黄碱组与胎儿酸中毒有显著相关性。GUO 等［11］采用多普勒超声测量子宫胎盘的相关血流指数，比较了60例择期腰麻剖宫产术妇女连续静注去甲肾上腺素（50 μg/min）和麻黄素（4 mg/min）的情况，结果表明两组药物对胎盘血管阻力均无明显不良反应，这一结果与之前慢性绵羊研究模型［12］中的结果相矛盾，即苯肾上腺素给药相对麻黄素给药与子宫、胎盘血流动力学受损以及胎儿乳酸浓度增加有关，猜测可能是因为胎盘的结构和功能不同以及不同物种的肾上腺素能受体在胎盘中的分布不同。一项荟萃分析［13］显示，肾上腺素和麻黄素均能有效维持择期、急诊剖宫产、先兆子痫产妇血流动力学稳定，但苯肾上腺素组新生儿酸中毒发生率低。因此，笔者建议在有潜在胎儿窘迫风险的急诊剖宫产中，苯肾上腺素可作为麻黄素的替代药物，尽管还未有文献证实苯肾上腺素是否可有效改善胎儿宫内窘迫。

目前，临床上单次静注苯肾上腺素常用剂量为40～100 μg。LIU 等［14］指出，苯肾上腺素预防和治疗剖宫产术腰麻后低血压的ED90 为100 μg。笔者发现，研究人员更倾向于使用微泵持续输注去甲肾上腺素，而不是间歇静脉推注，这可能与临床使用和管理的方便性有关。SIDDIK-SAYYID 等［15］认为，连续静脉泵注较单推苯肾上腺素能较好地维持择期剖宫产术产妇血压，与基础值更接近，恶心和呕吐的发生率也较低。在一项随机对照试验中，与固定剂量（37 μg/min）输注苯肾上腺素相比，按公斤体质量［0.5 μg/（kg·min）］输注低血压发生率更低［16］。临床医生对去甲肾上腺素固定剂量滴定输注的应用有很多研究，但笔者认为按公斤体质量计量去甲肾上腺素的剂量遵循药理学规律，易于控制，更适合临床研究。KUHN 等［17］发现，单次静注0.25 μg/kg 苯肾上腺素后输注0.25 μg/（kg·min）能更好地维持腰麻后产妇血压的稳定，同时不良反应较少。之后有研究者改良了输注系统，运用计算机控制闭合回路反馈自动输注苯肾上腺素，使用了单次间断注射的方法取代原来的持续输注，认为采用计算机控制单次输注的方式要比原来的持续输注的方式更能够精准地控制血压［18］。先前对苯肾上腺素应用于剖宫产术的研究大多排除了肥胖产妇，GEORGE 等［19］主要观察预防性输注苯肾上腺素的肥胖患者术中恶心呕吐的发生率，发现预防性输注去肾上腺素可有效减少术中恶心、急诊止吐药的使用及术后早期呕吐的发生率。NIKOOSERESHT 等［20］和GEORGE 等［19］研究方法类似，不同点在于参与者为120 例择期剖宫产术腰麻的健康妇女，主要观察指标为产妇血流动力学变化，与预防性推注（100 μg）苯肾上腺素和安慰剂相比，预防性输注苯肾上腺素（50 μg/min）在降低低血压发生率方面更有效。赵嫣红等［21］研究提出预防剖宫产术腰麻后低血压所需静脉推注苯肾上腺素ED90剂量为116.5 μg，临床首次运用静脉推注推荐使用苯肾上腺素120 μg。LIU 等［22］认为，重度子痫前期患者的剖宫产手术苯肾上腺素单次静脉推注ED90 为62.00 μg 是安全有效的。研究［23］发现，苯肾上腺素组较去甲肾上腺素组的阻滞平面低，考虑可能是苯肾上腺素使硬膜外静脉丛强烈收缩，扩张硬膜外腔。与既往的研究类似，苯肾上腺素与麻黄素用于剖宫产术腰麻时，苯肾上腺组的麻醉平面也显著较低。

总之，苯肾上腺素应用于产科手术似乎前景广阔，倾向于按照公斤体质量智能控制给药维持产妇血流动力学的平稳，但仍需要进一步研究以达到预期的药理效果。

3 去甲肾上腺素在剖宫产术患者腰麻后低血压防治中的应用

去甲肾上腺素是交感神经节后肾上腺素能神经末梢自然释放的主要儿茶酚胺之一，是一种强效的α1肾上腺素能受体激动剂，合并微弱β 肾上腺素能受体激动作用，具有直接正性肌力和血管收缩作用。与苯肾上腺素相比，去甲肾上腺素的β 肾上腺素能受体兴奋作用较弱，可使产妇血压升高的同时，增加心输出量，从而降低心动过缓的发生率，这一优势使最近的研究尝试用去甲肾上腺素代替苯肾上腺素作为产科麻醉中的肾上腺素能药物。

考虑到肾上腺素能药物可能影响胎盘血流，在临床产科麻醉中使用去甲肾上腺素前应明确其对新生儿和胎儿的影响。ONWOCHEI 等［24］在间断静注序贯剂量去甲肾上腺素预防剖宫产术中低血压的研究中发现，40 例应用去甲肾上腺素≤6 μg 的新生儿中有6例脐带血pH＜7.20。针对这种现象，COOPER等［25］提出了去甲肾上腺素对脐动脉pH 值影响的担忧。HASANIN 等［26］发现，输注0.025 mg/（kg·min）去甲肾上腺素后胎儿酸中毒发病率为10.5%，0.05 mg/（kg·min）去 甲 肾 上 腺 素 为 8.6%，0.075 mg/（kg·min）去甲肾上腺素为8.3%，胎儿酸中毒的发生率较高，但与输液率无关。然而，这些剂量研究没有使用苯肾上腺素的对照组。MOHTA等［27］设计了一项随机对照试验，比较了在选择性剖宫产术中静注去甲肾上腺素和苯肾上腺素对低血压的影响，发现两组间心动过缓的发生率没有显著差异，但苯肾上腺素的总剂量高于去甲肾上腺素，脐血pH 值也较高。另一项研究指出，剖宫产术中使用去甲肾上腺素引起胎儿酸中毒的风险是使用苯肾上腺素的两倍多［28］。KEE 等［23］以新生儿脐血pH 为主要观察指标，比较苯肾上腺素（100 μg/mL）和去甲肾上腺素（6 μg/mL）预防和治疗剖宫产术腰麻后低血压，表明与去甲肾上腺素相比，去甲肾上腺素在剖宫产术中对新生儿脐动脉血气无明显影响，为去甲肾上腺素在产科麻醉中应用，确保胎儿安全提供了依据。但是，研究中去甲肾上腺素组胎儿血糖升高，并怀疑是药物由母体经胎盘转移所致，目前去甲肾上腺素是否通过胎盘转移仍存在争议。此外，对于一些特殊产妇，如子痫前期产妇，大剂量去甲肾上腺素和苯肾上腺素在防治腰麻后低血压的效果相似，但提高了产妇和新生儿的安全性［29］。

研究［30］认为，剖宫产术中单次输注100 μg 去甲肾上腺素的疗效相当于8 μg 去甲肾上腺素。VALLEJO 等［31］发现，立即或持续静滴去甲肾上腺素［0.05 g/（kg·min）］和苯肾上腺素［0.1 g/（kg·min）］后低血压发生率无显著性差异，心率、心输出量等次要指标无显著性差异。ONWOCHEI 等［24］确定了单次静注去甲肾上腺素的ED90 为5.49 μg，目标是维持基础血压在80%收缩压，推荐单次静注去甲肾上腺 素ED90 为6 μg。HASANIN 等［26］研 究 发 现，0.05 μg/（kg·min）和0.075 μg/（kg·min）的去甲肾上腺素持续输注可显著减少腰麻后低血压的发生。但是，试验中所有产妇麻醉手术期间均未进行心输出量的监测，且均为择期手术患者，所以本研究结果可能并不能推广至急诊手术患者。FU 等［32］根据体质量调整0.08 μg/（kg·min）的速度静脉泵注去甲肾上腺素预防剖宫产术腰硬联合麻醉期间低血压，认为可以有效预防90%的产妇低血压发生。基于目前的研究，去甲肾上腺素用于防治剖宫产术腰麻后低血压的剂量，还需要进一步试验研究及验证。

最近两项研究比较了去甲肾上腺素和麻黄素在腰麻平衡剖宫产术中的降压效果，去甲肾上腺素与麻黄素相比，可以保持产妇血压和子宫动脉血流，术中低血压和高血压的发生率较低，心动过缓和心动过速的频率也较低，麻醉时去甲肾上腺素的使用少于麻黄素。剖宫产术中，去甲肾上腺素可替代降压药物维持产妇血压，对新生儿预后无不良影响。笔者认为，通过对去甲肾上腺素在产科麻醉中应用的不断研究，逐渐清楚去甲肾上腺素相较于苯肾上腺素和麻黄素可能更适合作为防治腰麻后低血压的肾上腺素能药物。

综上所述，在剖宫产术腰麻中用于防治腰麻后低血压常用的肾上腺素能类药物主要为麻黄素、苯肾上腺素、去甲肾上腺素。麻黄素起效缓慢，快速耐受，但刺激胎儿代谢，可导致胎儿酸血症。苯肾上腺素不易引起胎儿酸中毒，但会增加产妇心动过缓不良事件的发生。去甲肾上腺素能提供更稳定的心率和心输出量，对新生儿结局无明显不利，可能是一种更适合产科麻醉的肾上腺素能药物。虽然防治剖宫产术腰麻后低血压最有效的方法是使用肾上腺素能药物，但如何能对择期剖宫产、急诊剖宫产、健康孕产妇、肥胖孕产妇及合并子痫孕产妇母婴影响最小，防治腰麻后低血压发生效果最佳，并采用适合的给药方式和给药剂量，一直存在争议，药物的选择和应用必须充分考虑药物的疗效及临床应用的可行性，临床医师仍需在临床试验中，平衡孕产妇血流动力学和胎盘血供以及对胎儿酸碱平衡的影响，最大程度地预防和降低腰麻剖宫产术后低血压的发生率，确保母婴安全。