奴卡氏菌感染患者的诊治（附21例分析）

李小龙，王荣丽，曾春芳，王茂娟，冯银合，何清，秦超

1 德阳市人民医院呼吸与危重症医学科，四川德阳618000；2 西南医科大学附属医院呼吸与危重症医学科；3 德阳市人民医院重症医学科

奴卡氏菌作为一类需氧类细菌，呈弱抗酸性，属于放线菌属。近年来，随着糖皮质激素及免疫抑制剂的广泛使用，临床上发现奴卡氏菌感染的病例有逐步上升趋势。奴卡氏菌可导致人体不同部位的感染，最常见的为肺部感染，常因吸入奴卡氏菌孢子所致。奴卡氏菌亦可经过破溃的胃肠道及皮肤从而导致腹腔、肠道及皮肤的感染。近年来，奴卡氏菌通过血流感染导致全身多处脓肿的病例也时有报道。奴卡氏菌感染治疗难度大，预后差，临床表现复杂多样，难以与其他感染相鉴别，容易造成漏诊、误诊以及治疗延迟。本研究回顾性分析了21例奴卡氏菌感染患者的临床资料，总结其临床特点及有效诊治方法。

1 资料分析

选取2012年2月—2021年5月收治的奴卡氏菌感染患者21 例，男12 例，女9 例；年龄42～81（65 ±10）岁；BMI 16.1～25.2（20.9±2.6）kg/m2。诊断标准：①肺泡灌洗液或合格痰液细菌培养提示奴卡氏菌阳性（痰液标本中白细胞＞25 个/低倍镜视野、鳞状细胞＜10 个/低倍镜视野视为合格痰液标本）；②脓液、引流液细菌培养结果为奴卡氏菌阳性；③血培养提示奴卡氏菌阳性；④经皮肺穿刺组织或外科手术活检组织细菌培养提示奴卡氏菌阳性。合并慢性阻塞性肺疾病6 例，支气管扩张3 例，2 型糖尿病4例，阿尔茨海默症1例，皮肤脓肿1例，慢性肾功能衰竭1例，红斑狼疮1例，肺间质纤维化1例。

21例奴卡氏菌感染患者中，主要以发热、咳嗽、咳痰、咯血为主要表现，其中发热20 例、咳嗽16 例，咳痰14 例，咯血3 例。白细胞计数10.32～23.90（16.01±4.30）×109/L，CRP 49.01～388.01（206.26±99.05）mg/L，降 钙 素 原0.29～30.89（6.80 ±7.71）ng/mL，血清白蛋白25.8～40.7（32.8±4.7）g/L。21 例患者均完善胸部CT 检查（包括院外及院内胸部CT），其中表现为实变影及结节15 例，空洞5 例，胸腔少量积液5例。

14例合并咳痰症状的患者均进行了痰液细菌培养，送检标本均≥2 次，11 例培养提示奴卡氏菌阳性（星型奴卡氏菌4例，巴西奴卡氏菌2例，未分型奴卡氏菌5 例）；3 例血培养为奴卡氏菌（星型奴卡氏菌、巴西奴卡氏菌、未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺泡灌洗液培养出奴卡氏菌（星型奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1例）。2例肺穿刺活组织细菌培养阳性（巴西奴卡氏菌及未分型奴卡氏菌各1 例）。1 例外科手术活组织细菌培养阳性（星型奴卡氏菌）。1 例胸腔引流液细菌培养阳性（星型奴卡氏菌）。1 例皮肤脓液细菌培养阳性（未分型奴卡氏菌各1例）。除奴卡氏菌感染外，21 例中有5 例同时合并其他病原微生物感染，包括肺炎克雷伯杆菌2例，曲霉菌2例，铜绿假单胞菌1例。

治疗上所有患者都接受了抗生素治疗，且均为联合用药，其中复方磺胺甲噁唑、利奈唑胺、美罗培南、亚胺培南西司他丁钠、阿米卡星、依替米星、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、米诺环素、替加环素、莫西沙星、伏立康唑在治疗过程中均有使用。在治疗过程中，3例为利奈唑胺联合其他药物，18例为复方磺胺甲噁唑联合其他药物治疗。最终16 例经治疗后治愈或显著改善，5例死亡。

21例患者经治疗后按照是否死亡分成死亡者和非死亡者。采用SPSS23.0 统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。死亡者WBC（17.67 ± 2.23）×109/L、hs-CRP（197.85 ±42.56）mg/L、PCT（17.99 ± 3.60）ng/mL、BMI（17.14±0.31）kg/m2、ALB（26.84±0.34）g/L，非死亡 者 分 别 为（15.49 ± 1.05）×109/L、（208.88 ±25.78）mg/L、（3.30 ± 0.67）ng/mL、（22.18 ±1.65）kg/m2、（34.67 ± 0.93）g/L，两者PCT、BMI、ALB比较，P均＜0.05。

2 讨论

奴卡氏菌是一种革兰氏阳性需氧菌，属放线菌目，弱抗酸呈阳性，常分布于水、土壤、腐烂的动物及植物中等自然界中，在葡萄糖—新蛋白胨琼脂培养中呈黄色或者橙色的集簇样及分枝样分布。目前发现近50余种菌型，而我国报道的奴卡氏菌感染多由星型奴卡氏菌及巴西奴卡氏菌最为常见，偶见豚鼠奴卡氏菌及其他奴卡氏菌感染。

奴卡氏菌为条件致病菌，其感染多属于机会性感染。虽然奴卡氏菌在室温有氧条件下即可生长，但其生长时间缓慢，培养时间长，大部分需要1周左右，少数需要4～6 周，故而给临床诊断带来相应困难。合并恶性肿瘤、实体器官移植、自身免疫性疾病、艾滋病、应用糖皮质激素、肝硬化、糖尿病等免疫低下的情况为奴卡氏菌感染的高危因素［1-4］。其次，由于奴卡氏菌感染最常累及肺，合并支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病等肺结构性疾病同样是奴卡氏氏菌感染的高危因素［4-5］。

奴卡氏菌感染常累及全身多个器官，无明显特征性临床症状，感染症状主要取决于感染部位，临床常见症状有发热、咳嗽咳痰，偶有胸痛、咯血、乏力、盗汗等症状。若皮肤软组织出现感染，常表现为皮肤红肿、蜂窝织炎、窦道形成等。少数患者可能出现颅内感染，颅内感染者常在发热的基础上合并头痛、意识改变、癫痫等表现，有国内相关报道［6］显示，奴卡氏菌性脑脓肿占所有脑脓肿的1%～2%。肺部感染奴卡氏菌者，影像学主要表现为磨玻璃影、实变、结节、空洞以及胸腔积液，病变易累及胸膜，这与本次统计奴卡氏菌感染者的肺部影像学相一致。影像学上常需要与肺结核、肺曲霉菌、肺肿瘤等疾病相鉴别。另外，奴卡氏菌感染者实验室检查常表现为WBC、hsCRP、PCT等相关感染指标的升高，急性感染者感染指标升高程度更为剧烈。有研究表明，长时间使用糖皮质激素是感染奴卡氏菌的高危因素之一，糖皮质激素的长时间使用抑制了T淋巴细胞的功能，主要表现在一方面直接抑制T淋巴细胞杀灭奴卡氏菌，另一方面，抑制T淋巴细胞通过激活巨噬细胞杀灭奴卡氏菌。同时研究［7-8］发现，奴卡氏菌的播散性感染与机体严重的T淋巴细胞免疫缺陷相关。

在治疗上，磺胺类药物（如复方磺胺甲恶唑）为治疗奴卡氏菌感染的首选药物。除磺胺类药物外，美罗培南、利奈唑胺、阿米卡星等药物对奴卡氏菌敏感性也较好。免疫力低下的奴卡氏菌感染者，常合并其他混合性感染。较单纯奴卡氏菌感染，混合性感染治疗难度大，预后差，病死率更高［9-10］。如本文中，奴卡氏菌感染者也常合并曲霉菌、肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌等其他病原菌的感染。在免疫力低下的患者中，抗感染方案常由基础的磺胺类药物上加用美罗培南、依替米星、阿米卡星、利奈唑胺、伏立康唑等药物联合抗感染治疗。单纯的皮肤奴卡氏菌感染，抗感染疗程在1～3个月，而肺部、颅内、血液及其他播散性奴卡氏菌感染抗感染疗程常在6个月以上。

本研究发现，与非死亡者相比，死亡者患者的PCT 较非死亡者明显升高，死亡者BMI、ALB 较非死亡者相比有明显下降。PCT 作为一种血清生物标志物，能够有效地反映机体感染的严重程度，PCT的检测有助于肺部感染、脓毒血症等感染疾病的诊断，且初诊时的PCT 水平常用于评估疾病感染的严重程度［11］。近年大量研究［12］表明，PCT 在预测感染性疾病的严重程度及预后方面要优于WBC 及hs-CRP，且在评估社区性获得性肺炎的严重程度及预后方面与CURB65 评分相当。通过对157 例感染性休克患者的回顾性研究［13-14］也同样发现，PCT 水平高低与疾病的感染程度具有明显的关联性，同时发现存活者患者的中位PCT 水平明显低于死亡者患者的PCT水平，PCT 水平与患者病死率存在一定程度的正相关。BMI 作为一种系统性评价体重指数，其常用来反映人体的胖瘦程度。有学者通过慢性阻塞性肺疾病病死率与BMI 相关性的Meta 分析中得出，与正常体重组患者相比，低BMI 慢性阻塞性肺疾病组患者病死率更高，低BMI 导致慢性阻塞性肺疾病全因病死率升高。这可能与低BMI患者肌肉组织减少进而累及呼吸肌及膈肌等，使得患者呼吸肌萎缩易出现呼吸肌疲劳甚至呼吸衰竭，进而增加患者死亡风险相关［15-16］，同时分析还指出，慢阻肺患者肺功能的恶化程度与BMI 呈负相关，低BMI 慢阻肺患者与体重正常的慢阻肺患者更容易出现疾病急性加重。ALB作为肝脏合成的一类蛋白，其不仅与肝脏合成功能相关，更与机体免疫相关。血清白蛋白水平下降时一方面机体可出现胸腺萎缩，进而出现CD4-T 淋巴细胞数量下降导致机体免疫力降低。另一方面，ALB水平下降还可导致机体肺泡表面活性物质合成减少，进而出现肺水肿等表现，同时使得细菌更易黏附于呼吸道黏膜，进一步加重感染［17］。hs-CRP联合ALB 对感染性休克患者发生急性呼吸窘迫症（ARDS）有着密切关系，在感染性休克患者中发生ARDS 者hs-CRP 及ALB 较没有发生ARDS 者升高，其机制可能与低ALB 导致机体毛细血管渗漏程度增加相关［18-21］。

总之，奴卡氏菌感染常发生于免疫功能低下及合并基础疾病者，临床特征及影像学特征不明显，诊断主要病原学依据来源于痰液、肺泡灌洗液、血液、脓液、引流液及肺组织，治疗上首选磺胺类药物，合并低BMI、低ALB及PCT升高者预后差。