1例女童ANKRD11基因突变致KBG综合征合并中枢性性早熟的诊断及治疗

唐学武，赵岫

深圳市儿童医院内分泌科，广东深圳518038

KBG 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，伴有多种先天性异常和智力残疾，最早由HERRMANN 等描述，是由染色体16q24.3上锚蛋白重复结构域蛋白11（ANKRD11）基因的功能杂合缺失、突变或缺失引起的［1-5］。KBG 综合征的特征是上中切牙大齿畸形，明显的面部畸形（包括三角形面、短头、关节畸形和远端畸形），骨骼异常（肋脊异常、短指、脊柱侧弯、身材矮小），发育迟缓以及行为问题［3］。ANKRD11 基因杂合子致病性变异（OMIM 611192）或包含ANKRD11 基因的16q24.3 缺失可引起KBG综合征，该疾病的传播遵循常染色体显性模式［6］。2021年3月20日，我们收治1例女性患儿，不仅出现上述典型症状，而且全外显子基因检测结果显示患儿ANKRD11基因存在c.43984401de（p.Glu1467AsnfsTer63）杂合变异，同时患儿8 岁时出现双侧乳房发育，完善促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验示LH 峰值12.52 mIU/mL，LH/FSH 0.99，诊断为中枢性性早熟（CPP），这在临床症状中较为少见，现对其临床资料进行回顾性分析，总结有效的诊断和治疗方法。

1 资料分析

患儿女，10 岁6 月，以“2018 年11 月前发现双侧乳房发育，1年前发现患儿因特殊外貌”入院，患儿2年余前因“发现双侧乳房发育2 月余”就诊于我院，完善GnRH激发试验示LH峰值12.52 mIU/mL，LH/FSH 0.99，诊断为CPP，于2018 年11 月24 日在我院门诊开始给予GnRHa治疗（2018年11月—2019年9月予以“抑那通，2019 年10 月—2021 年3 月一周一次皮下注射曲普瑞林3.75 mg）治疗，生长激素治疗1 月余。病程中患儿无身高增长速度增快，无阴毛、腋毛生长，无外阴分泌物增多或阴道出血，无皮肤油腻、痤疮及毛发增多，无皮疹、骨痛，无心悸、多汗、消瘦、易怒，无头痛、呕吐，无复视、斜视，无多饮和多尿，无畏寒、腹胀、便秘，学习revisal + 1。患儿1 年前因发现患儿特殊外貌（前额毛发较多，眉毛粗，牙齿发育欠佳，中切牙宽大，发际偏低，无多痣和色素脱失斑，无颈蹼，无眼距宽，无鼻梁低，无内眦赘皮，耳位低，无鱼形嘴，无腭裂及高腭弓，双手通贯掌，双手小指短，仅2 节指骨）就诊我院门诊，送检于广州金域医学检验中心行基因检测，结果显示ANKRD11 16q24.3 NM_013275.5 Exon9 c.1903_1907del p.（Lys635fs）该变异为移码突变（预计会使所编码蛋白质氨基酸自第635位Lys开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止），杂合致病性，在多名KBG 综合征患者中检测到该变异，故诊断KBG 综合征。2021 年3 月1 日，患儿来我院复诊，门诊以“KBG、性早熟”收入院。自发病以来，患儿精神状态良好，体力情况良好，食欲食量良好，睡眠情况良好，夜晚入睡时间22∶00～23∶00，大小便正常。既往史：3 岁余确诊“精神发育迟缓”，定期康复科治疗；目前智力3级，能与人简单交流，吐字不清晰。个人史：15 个月会走，4 岁开始说话，家属诉神经运动发育较同龄人明显落后。家族史：父亲年龄36 岁，出现身高突增/变声时间不详，身高172 cm；母亲年龄33 岁，初潮年龄为12 岁，身高156 cm；遗传靶身高157.5 cm（-0.5SD）；母曾孕2 胎。否认家族中有矮身材和青春期发育过早者。专科检查：身高138 cm（-1.0SD），体质量35.2 kg（+0.2SD），BMI 18.5 kg/m2，特殊面容，功能性发音障碍，特发性颈厚，运动痉挛，前额毛发较多，眉毛粗，牙齿发育欠佳，中切牙宽大，发际偏低，耳位低，双手通贯掌，双手小指短，仅2节指骨，无关节过伸，双肘外翻，双侧腋毛发育A1 期，双侧乳房B2 期，左乳腺结节直径1.6 cm，右乳腺结节0.9 cm，乳晕着色正常，正常女性外阴，阴毛PH1期，无阴蒂肥大，外阴无分泌物，阴唇无水肿、色素沉着。

GnRH 激发试验：LH 峰值0.480 mIU/mL，LH/FSH=0.4，提示性腺轴已抑制。

垂体MRI（平扫+ 增强）：垂体高约7.2 mm，MRI平扫+增强信号未见明显异常。染色体核型分析：46，XX。2018 年11 月19 号测骨龄为10.5 岁；2019年9年4号测骨龄为9岁；2021年3月10号测骨龄为12岁。

性激素五项：血清促黄体生成素0.090 mIU/mL、血清促卵泡刺激素1.460 mIU/mL、孕酮0.200 ng/mL、血清泌乳素14.710 ng/mL、雌二醇16.000 pg/mL。肾上腺激素：血清脱氢表雄酮及硫酸酯106.900 μg/dL、雄烯二酮0.723 ng/mL、血清皮质醇测定7.000 μg/dL、睾酮0.450 nmol/L、血浆促肾上腺皮质激素47.630 pg/mL。其他：类胰岛素样生长因子测定815 ng/mL、性激素结合球蛋白23.70 nmol/L、血清生长激素4.830 ng/mL、抗缪勒管激素5.26 ng/mL、类胰岛素样生长因子结合蛋白36.2 μg/mL、抑制素B 63.770 pg/mL。

影像学及彩超检查：2018年5月行盆腔超声：子宫切面形态正常，宫体大小2.0 cm×1.2 cm×0.8 cm，体颈比为1.2∶1，显示宫腔线回声，未显示增厚的子宫内膜回声。双侧卵巢切面形态正常，左侧卵巢大小：2.3 cm×1.2 cm×1.1 cm（估算体积1.58 cm3），右侧卵巢大小：2.2 cm×1.2 cm×1.0 cm（估算体积1.37 cm3），双侧卵巢内未显示增大卵泡回声，未显示实质占位性回声。2019 年2 月行盆腔超声：子宫切面形态正常，宫体大小2.2 cm×1.2 cm×0.9 cm，体颈比1.2∶1，显示宫腔线回声，未显示增厚子宫内膜回声。左侧卵巢大小：2.6 cm×1.0 cm×0.9 cm（估算体积1.25 cm3），右侧卵巢大小：2.6 cm×1.2 cm×0.9 cm（估算体积1.30 cm3），双侧卵巢内未显示增大卵泡回声，最大直径5 cm，未显示实质占位性回声。2020年5月盆腔超声：子宫切面形态正常，宫体大小2.2 cm×2.0 cm×0.8 cm，体颈比1.2∶1，显示宫腔线回声，未显示增厚子宫内膜回声。左侧卵巢大小：2.5 cm×1.3 cm×1.4 cm（估算体积2.66 cm3），右侧卵巢大小：2.5 cm×1.3 cm×1.4 cm（估算体积2.66 cm3），双侧卵巢内显示1～2 枚增大卵泡回声，最大直径4 mm，未显示实质占位性回声。2021 年3月子宫及附件超声：子宫切面形态正常，宫体大小为2.7 cm×1.5 cm×1.1 cm，体颈比为1.4∶1，显示宫腔线回声，未显示增厚的子宫内膜回声。双侧卵巢切面形态正常，左侧卵巢大小2.9 cm×1.3 cm×1.2 cm（估算体积2.35 cm3），右侧卵巢大小2.6 cm×1.3 cm×1.2 cm（估算体积2.11 cm3），双侧卵巢内均未显示增大卵泡回声，未显示实质占位性回声。陶氏腔内未显示积液回声。

遗传病全外显子组基因测序（单样本，Solo）：ANKRD11 ，16q24.3 ，Exon9 ，c.1903_1907del ，p.（Lys635fs），杂合致病性。父母未检测到特定的变异。所检测到的基因变异的解释：ANKRD11 16q24.3 NM_013275.5 Exon9 c.1903_1907del p.（Lys635fs），该变异为移码突变（预计会使所编码蛋白质氨基酸自第635位Lys开始发生移码，并使得蛋白质翻译提前终止）。预计会导致所编码的蛋白质发生截短从而影响其正常功能；在多名KBG 综合征患者中检测到该变异，且在Coffin-Siris-like 综合征患者中报道该变异为新发突变；ESP6500siv2_ALL、千人基因组（1 000g2015aug_ALL）和dbSNP147数据库均未见收录。综合考虑，认为该变异为致病性变异。

2 讨论

ANKRD11 基因杂合子致病性变异（OMIM 611192）或包含ANKRD11 基因的16q24.3 缺失可引起KBG 综合征，该疾病的传播遵循常染色体显性模式。众多研究已证实KBG 综合征是ANKRD11 杂合突变引起的多系统器官障碍的先天性疾病［7-9］。ANKRD11被证明是一种染色质调节器，控制他的乙酰化和基因表达在神经发育发展［10］。国外研究表明，ANKRD11 作为一个重要的染色质调节因子，在神经发育过程中控制组蛋白乙酰化和基因表达［11］。KBG 综合征是一种罕见的疾病，以智力残疾为特征，并与上中切牙的巨大牙、特定的颅面表现、身材矮小和骨骼异常有关。CPP 又称为GnRH 依赖性性早熟，是缘于下丘脑提前增加了GnRH 的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。性早熟被定义为“青春期的发展比种族和种族的预期要早”，目前公认女孩的青春期在8 岁之前开始，就被认为是早熟；如果男孩在9岁之前开始，就被认为是早熟［12］。身材矮小在KBG 综合征患者中很普遍，但合并性早熟则较为罕见［13-14］。据查询文献所知，KBG 综合征属于罕见性疾病，目前全世界只发现两百余例，且性早熟与ANKRD11 单基因畸变没有太大关联，需要进一步研究。本例患儿有特殊体貌：身材矮小，特殊面容，功能性发音障碍，特发性颈厚，运动痉挛，前额毛发较多，眉毛粗，牙齿发育欠佳，中切牙宽大，发际偏低，耳位低，双手通贯掌，双手小指短，仅2节指骨；同时在8岁前出现双侧乳房发育，经基因检测和GnRH 激发试验，诊断为“KBG 综合征和性早熟”。

KBG 综合征的诊断方法主要是临床症状联合基因检测；KBG 综合征具有复杂的临床症状，光靠临床症状无法确诊，主要是靠基因检测。首先相关常规检测：生化全套、性激素、超声、头颅MRI，染色体核型分析，排除某些疾病。同时采集患儿及父母外周血行全外显子组测序检测。“全外显子组”是指基因组当中那些被认为具有最重要功能的基因组区域的总和，约占人类整个基因组的3%。遗传病的大多数病因都发生在外显子区。因此，对全外显子组进行分析，被认为可以高效地分析绝大多数的遗传病。2011 年SIRMACI 等［15］通过全外显子组测序，已证实KBGS 是由ANKRD11 基因变异引起。国外文献报道，KBG 综合征由于其非特异性特征和表型变异性，往往诊断不足。进行下一代测序小组，包括ANKRD11基因，可能有助于识别迄今为止未确诊的KBG 综合征患者［16］。对于KBG 综合征，目前还没有特定的治疗方法，需要遗传学、神经学、心脏病学、内分泌学、外科、康复医学和教育需要以多学科团队的形式参与治疗。2015 年，REYNAERT 等［17］报道了KBG 综合征患者对生长激素治疗的首次反应，并提出生长激素是治疗矮小KBG 综合征的一种有前途的治疗方法，无论是否存在生长激素缺乏。国外初步证据支持生长激素治疗可能有效地使KBG 综合征患者赶上正常的生长速度［18］，但只针对于伴有矮小的KBG 综合征患者的治疗，同时遗传咨询也是至关重要的管理这种情况，早期干预可以改善患者的生活质量。对于本例患儿未予以特殊治疗，需要继续门诊随访。

中枢性性早熟是指由于下丘脑—垂体—性腺轴功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。本例女童出现双侧乳房发育，骨龄超过实际年龄1 岁或1 岁以上。盆腔B 超显示女孩子宫、卵巢容积增大；GnRH 激发试验是诊断CPP 的金标准，可鉴别外周性性早熟［19］。上午8～9 点以GnRH（注射用戈那瑞林100 μg）2.5 μg/kg（最大剂量100 μg）皮 下 注 射，分别 于 注射 的0、30、60、90 min，采用免疫化学发光法测定血清促黄体生成素和促卵泡激素值，并于0 min 时测定血清雌二醇值［20］。对于继发型CPP，要进行相关检查，排除中枢神经系统肿瘤及外周肿瘤，予以病因治疗。对有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗。继发于其他疾病的CPP应同时针对原发性疾病的治疗。例如，鞍部肿瘤，特别是那些有神经系统症状的肿瘤，需要手术治疗：但非进行性受损的颅内肿瘤或先天性异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿，应谨慎治疗。目前有曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和组氨瑞林等几种药物，其药效是天GnRH 的15～200 倍［21］。制剂有3.75 mg 的缓释剂（每4 周肌肉注射或皮下注射）、11.25 mg 的长效缓释剂（每3个月注射1 次）等。国内以375 mg 的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。本例患儿就是按照上述治疗，经过1年余的治疗后现患儿性征回退，复查超声显示宫体卵巢较前缩小，说明治疗是有效的。对于性早熟的治疗现已经是老生常谈，这是内分泌儿科医生必须要掌握的知识，严格掌握个体化治疗，同时也要同期检测骨密度、脂代谢、肿瘤标志物等，定期复查生殖器超声，评估治疗效果。

总之，ANKRD11 基因突变致KBG 综合征的诊断方法为基因检测，目前无针对性治疗方法，遗传咨询是至关重要的管理方法，同时早期干预可以改善患者的生活质量；CPP 的诊断方法为GnRH 激发试验，治疗药物为亮丙瑞林联合生长激素。