贝伐株单抗与阿帕替尼分别联合替莫唑胺治疗复发性高级别脑胶质瘤的近期及远期疗效分析*

全黎莉，宋海斌，宋丽良

[武汉市第一医院（武汉市中西医结合医院）肿瘤科，湖北 武汉430022]

脑胶质瘤是一类颅内原发性恶性肿瘤，发病率和致死率均较高，严重危及患者的生命安全[1-2]。目前临床针对原发性脑胶质瘤仍以外科手术切除作为首选方案，短期内可有效抑制肿瘤细胞增殖。但是，据相关数据统计，术后脑胶质瘤复发率可达90%左右，且其中80%均发生在原发病灶周围20 mm 范围内。此外，由于多数脑胶质瘤均为低分化的高级别脑胶质瘤，侵袭能力较强，且相关研究报道术后复发性高级别脑胶质瘤患者的无干预中位生存率仅为6 个月左右，预后极差[3-4]。目前国内尚无针对复发性高级别脑胶质瘤的治疗方案。胡峻龙[5]报道，加拿大治疗复发性或进行性多形性胶质母细胞瘤的建议推荐替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）应用于复发性脑胶质瘤治疗，其活化产物可顺利穿过血脑屏障直接作用于肿瘤病灶，疗效确切。陈劲松等[6]研究发现，TMZ 应用于复发性脑胶质瘤治疗虽可延长患者中位生存期至11.0～15.3 个月，但尚无法达到临床预期。且徐鹏翔等[7]的病理研究证实，脑胶质瘤细胞基因变异机制复杂，部分患者对TMZ 可产生细胞耐药，不利于改善患者预后。贝伐珠单抗和阿帕替尼均为广谱抗肿瘤药，在联合TMZ 应用于复发性胶质瘤治疗中均具有一定的临床疗效[8-9]。目前国内针对贝伐株单抗与阿帕替尼分别联合TMZ 一线治疗复发性高级别脑胶质瘤的对比研究较少，其能否有效延长患者生存期尚待证实，基于此，本研究对107 例复发性高级别脑胶质瘤患者予以两种治疗方案，并进行对比分析，为后续临床实践提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年3 月—2020 年3 月武汉市第一医院收治的复发性脑胶质瘤患者107 例作为研究对象，按照随机数字表法分为贝伐株单抗组和阿帕替尼组。贝伐珠单抗组（53 例）：年龄54～73 岁，平均（63.15±4.06）岁；女性28 例，男性25 例；单发病灶29 例，多发病灶24 例；病理分期Ⅲ期27 例，Ⅳ期26 例。阿帕替尼组（54 例）：年龄52～74 岁，平均（62.49±4.15）岁；女性26 例，男性28 例；单发病灶28例，多发病灶26例；病理分期Ⅲ期24例，Ⅳ期30 例。纳入标准：①均符合《脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）》[10]的复发性高级别脑胶质瘤的临床诊断标准，并经影像学、病理学检查证实；②年龄>18 岁；③预计生存期>3 个月；④卡式（karnofsky performance status,KPS）功能状态评分>60 分；⑤均为复发后首次接受治疗。排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤；②肝肾衰竭；③肠穿孔、胆囊穿孔或内出血；④合并脑卒中、癫痫等严重脑部疾病；⑤自身免疫功能丧失；⑥全身严重感染；⑦合并急性活动性肺结核等呼吸系统疾病。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 贝伐珠单抗联合TMZ 治疗 贝伐珠单抗组予以TMZ（批准文号：H20183510，规格：0.1 g/瓶，江苏恒瑞医药股份有限公司）100 mg/m2静脉给药，1 次/d，持续给药3 周、停用1 周为1 个治疗周期。同时在每个治疗周期第1 天、第15 天联用贝伐珠单抗（批准文号：20170035，规格：400 mg/瓶，瑞士罗氏制药公司），10 mg/kg，1 次/d。治疗3 个周期后评估临床疗效，并维持给药至无法耐受或病情进展。

1.2.2 阿帕替尼联合TMZ 治疗 阿帕替尼组的TMZ 给药方案同贝伐珠单抗组，同时在每个治疗周期内口服阿帕替尼（批准文号：H20140103，规格：0.25 g×10 片，江苏恒瑞医药股份有限公司）500 mg，1 次/d。治疗3 个周期后评估临床疗效，并维持给药至无法耐受或病情进展。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效评估 采用实体瘤评价标准1.1（RECIST 1.1）[11]评估患者给药3 个周期后的临床疗效，包括部分缓解（partial response,PR）、完全缓解（complete response,CR）、疾病进展（progressive disease,PD）及疾病稳定（stable disease,SD），客观缓解率=（PR+CR）/总例数×100%，疾病控制率=（SD+PR+CR）/总例数×100%。

1.3.2 表达生长因子受体和血管内皮生长因子 于患者治疗前及治疗3 个周期后分别采集患者外周空腹静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附试验检测表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平。EGFR 试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司，VEGF 试剂盒购自上海纪宁生物科技有限公司。

1.3.3 安全性 参考国立癌症研究所《不良反应事件通用术语标准》（CTCAE）[12]评价分析药物不良反应。

1.3.4 生存分析 自患者首次给药后通过病情记录表或电话随访等方式开展1 次/月的定期随访，每位患者均持续随访2 年，末次随访截止时间为2022 年3 月31 日，绘制Kaplan-Meier 生存曲线，比较两组患者的总生存期（OS）及2 年生存率。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（）表示，比较用t检验；计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；等级资料以等级表示，比较用秩和检验；绘制Kaplan-Meier 生存曲线，比较用Log rank χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗后客观缓解率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=7.866，P=0.005），阿帕替尼组高于贝伐珠单抗组。两组治疗后疾病控制率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=3.507，P=0.061）。见表1。

表1 两组治疗效果比较 例（%）

2.2 两组血清VEGF、EGFR水平比较

两组治疗前后血清VEGF、EGFR 差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P<0.05），贝伐珠单抗组高于阿帕替尼组。见表2。

表2 两组治疗前后血清VEGF、EGFR差值比较（ng/L，）

表2 两组治疗前后血清VEGF、EGFR差值比较（ng/L，）

2.3 两组药物不良反应发生率比较

两组治疗后蛋白尿和胃肠道反应发生率比较，经Z检验，差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后血小板降低率和高血压发生率比较，经Z检验，差异有统计学意义（P<0.05），贝伐珠单抗组血小板降低率高于阿帕替尼组。贝伐珠单抗组高血压发生率低于阿帕替尼组（P<0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较 例（%）

续表3

2.4 两组生存率比较

截至随访时间，贝伐珠单抗组失访2 例，阿帕替尼组失访2 例，总随访率94.03%。贝伐珠单抗组OS为13.5 个月，2 年生存率22.64%；阿帕替尼组OS 为17 个月，2 年生存率44.44%。绘制Kaplan-Meier 生存曲线，经Log rank χ2检验，差异有统计学意义（χ2=5.695，P=0.001），阿帕替尼组生存率高于贝伐珠单抗组。见图1。

图1 Kaplan-Meier生存曲线图

3 讨论

复发性高级别脑胶质瘤是临床脑肿瘤较为常见的一类恶性病变，侵袭性强、病死率高且致病机制不明，患者预后不佳，成为困扰临床医生的重点难题[13-14]。目前病理研究认为，脑胶质瘤病变多与基因突变、电离辐射、炎症感染等多种因素有关，但仍处于探索阶段[15]。凭现阶段医疗技术水平尚无法实现治愈复发性高级别脑胶质瘤，因此有效延长患者OS 成为改善患者预后的积极治疗方向。TMZ 是一类烷化剂类化疗药，在机体正常生理酸碱度水平下可迅速转化为细胞毒性产物5-（13-甲基三嗪-1-基）咪唑-4-酰胺（MTIC），作用于DNA 复制阶段，阻断DNA 复制，发挥细胞毒性作用，且血脑屏障透过率较高，常用于治疗颅内肿瘤[16]。近些年研究报道[7，17]，随着化疗周期的延长，复发性高级别脑胶质瘤细胞对TMZ 的抵抗作用逐渐增强，疾病控制率仍有待提高。因此，寻求有效的联合治疗药物，进一步完善复发性高级别脑胶质瘤的临床治疗方案，成为近几年临床亟需突破的重点。

《脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）》[10]指出，在高级别复发性脑胶质瘤治疗中强烈建议试用各类有效抗肿瘤治疗方案，均以有效延长患者OS 为首要治疗目标。目前，中西方研究认为脑胶质瘤本质上属于血管瘤，而VEGF 结合VEGF 受体（VEGFR）途径在肿瘤血管内皮细胞增殖中具有推动作用，因此，联合免疫靶向治疗阻断肿瘤新生血管途径对抑制肿瘤细胞增殖、迁移具有不可替代的作用[18]。贝伐珠单抗是一类重组免疫球蛋白G1 单克隆抗体，可与VEGFR2 竞争性结合VEGF-A，阻断VEGF/VEGFR信号传导，从而降低肿瘤新生血管细胞增殖活性，发挥抗肿瘤作用[19]。而阿帕替尼同样作为抗血管生成剂，在修剪和正常化肿瘤新生血管中作用较强，通过高度选择性竞争VEGFR2 的ATP 结合位点，阻断下游信号转导，抑制酪氨酸激酶的生成进而抑制肿瘤组织新血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的，且可增强TMZ 在复发性脑胶质瘤治疗中的作用[20]。本研究结果显示，阿帕替尼组治疗后客观缓解率高于贝伐珠单抗组，且2 年生存率高于贝伐珠单抗组，血清VEGF、EGFR 水平提高幅度均高于贝伐珠单抗组，表明阿帕替尼联合TMZ 治疗复发性高级别脑胶质瘤，相对贝伐珠单抗和TMZ 联合治疗方案，更有助于提升疾病缓解率，降低VEGF、EGFR 水平，延长生存期。刘增进等[21]研究后同样得出阿帕替尼联合TMZ 可延长复发性脑胶质瘤无进展生存期。研究分析可能与阿帕替尼对促肿瘤新生血管生成因子的抑制作用及增加TMZ 作用有关，但具体机制仍需后续病理研究进一步证实[22-23]。

安全性方面，抗肿瘤药物所致的药理毒性可直接影响患者治疗过程中的耐受性，进而影响临床疗效，因此在观察抗肿瘤药物临床疗效的同时应提高药物毒性检测，完善整体治疗方案，改善预后[24-25]。本研究中贝伐珠单抗组血小板降低率高于阿帕替尼组，高血压发生率低于阿帕替尼组，表明阿帕替尼联合TMZ 应用于复发性高级别脑胶质瘤治疗中虽提高了临床疗效，降低了血小板降低的风险，但高血压发病风险相对增加。因此临床在应用贝伐珠单抗或阿帕替尼时应完善血小板和高血压给药前预防、给药期间监测、给药后复查的治疗方案。笔者认为相对于血小板等血液学指标，血压可控性更高，临床可优先尝试阿帕替尼联合TMZ 治疗方案。

综上所述，阿帕替尼联合TMZ 应用于复发性高级别脑胶质瘤治疗中，相对于贝伐珠单抗联合TMZ 治疗方案，更有助于提高临床疗效，延长患者OS，但存在血压升高风险。