保妇康栓在宫颈癌患者中的应用效果

孙蓓，刘亚红，刘伟娟

1陕西中医药大学第二附属医院妇科，西安 712000

2陕西省第二人民医院妇产科，西安 710005

宫颈癌是女性生殖系统高发的恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌，居全部女性恶性肿瘤第二位[1]。宫颈癌的发生受多种因素影响，其中高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是该病的主要危险因素[2]。目前，随着医疗水平的不断发展及医疗技术的不断完善，宫颈癌的临床治疗已取得显著成效，但肿瘤细胞的侵袭和转移仍是导致患者5年生存率低的主要原因。因此，阻止或延缓肿瘤细胞侵袭和转移是目前临床治疗宫颈癌的重要目标，也是延长患者生存期的关键[3]。手术是早期宫颈癌患者的首选治疗方案，能够有效切除肿瘤，获得较为理想的预后，但术后通常需要进行辅助治疗，以控制肿瘤的侵袭和转移。化疗是失去手术治疗机会的宫颈癌患者的主要治疗手段，也是术后主要的辅助治疗手段，能够有效延缓病情进展，延长患者的生存期，但化疗药物的不良反应比较明显，多数患者在疾病本身的消耗下对化疗的耐受性有限，进而影响化疗效果[4]。因此，寻找安全性较高的药物，并与化疗药物联合应用可以减轻单一化疗因药物剂量过大引起的不良反应。随着近年来中医理论在临床的广泛渗透和中医学研究的不断深入，中医佐治宫颈癌的方案已得到广大医师的认可。保妇康栓是一种妇科常用药，具有行气破瘀、生肌止痛之功效，临床上用于湿热瘀滞所致的带下病，且无不良反应。既往研究表明，保妇康栓能够改善局部免疫微环境，降低高危型HPV感染患者的疾病进展风险，但目前尚无保妇康栓对宫颈癌患者肿瘤细胞上皮-间充质转化相关指标影响的研究报道[5-6]。本研究探讨保妇康栓在宫颈癌患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年1月陕西中医药大学第二附属医院收治的宫颈癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南》[7]中宫颈癌的诊断标准，经影像学及病理学检查确诊为宫颈癌；②首次确诊；③生存时间＞6个月；④对化疗耐受；⑤临床资料完整。排除标准：①合并重大精神疾病；②妊娠期或哺乳期女性；③过敏体质；④依从性差，不配合治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入88例宫颈癌患者。根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=46）和观察组（n=42），对照组患者予以常规化疗，观察组患者在对照组的基础上予以保妇康栓治疗。对照组患者年龄41～69岁，平均（55.68±6.80）岁；病理类型：鳞状细胞癌25例，腺癌14例，腺鳞癌7例；临床分期：Ⅱa期21例，Ⅱb期17例，Ⅲa期5例，Ⅲb期3例。观察组患者年龄43～70岁，平均（56.26±7.01）岁；病理类型：鳞状细胞癌22例，腺癌15例，腺鳞癌5例；临床分期：Ⅱa期20例，Ⅱb期15例，Ⅲa期4例，Ⅲb期3例。两组患者的年龄、病理类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均进行电解质平衡维持、营养支持以及常规基础治疗。对照组患者予以常规化疗，化疗方案：第1～3天，50 mg/m2顺铂加入1500 ml 0.9%氯化钠注射液中，混合均匀后静脉滴注，持续8 h；第1天，140 mg/m2紫杉醇加入500 ml 0.9%氯化钠注射液中，混合均匀后静脉滴注。21天为1个疗程，共治疗1个疗程。

观察组患者在对照组的基础上予以保妇康栓治疗。每晚睡前用外用洗剂清洗外阴后使用一次性指套将保妇康栓置入阴道深部，每次1粒，每晚1次，21天为1个疗程。两组患者均于3周后观察效果及相关指标。

1.3 观察指标及评价标准

①临床疗效：采用世界卫生组织实体瘤疗效评价标准[8]评价两组患者的临床疗效。完全缓解：肿瘤病灶完全消失；部分缓解：肿瘤体积缩小50%及以上；疾病稳定：肿瘤体积缩小＜50%或增大＜25%；疾病进展：肿瘤体积增大25%及以上或出现新病灶。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②肿瘤细胞上皮-间充质转化相关指标：分别于治疗前后采集所有患者的肿瘤组织切片，提取各组织样本的RNA后，反转录生成cDNA，采用荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测波形蛋白（vimentin）、神经钙黏素（N-cadherin）、上皮钙黏素（E-cadherin）、α-联蛋白（αcatenin）mRNA表达水平。③辅助性T细胞1（helper T cell 1，Th1）/辅助性 T 细胞 2（helper T cell 2，Th2）细胞因子：分别于治疗前及治疗后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘静脉血5 ml，2500 r/min离心10 min，取上层血清，置于-80℃冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附试验检测白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）以及γ干扰素（interferon-γ，INF-γ）水平。④免疫功能：分别于治疗前及治疗后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘静脉血5 ml，2500 r/min离心10 min，取上层血清，置于-80℃冰箱中保存备用。应用流式细胞术检测外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。⑤不良反应：比较两组患者的不良反应发生情况，包括胃肠道反应、脱发、白细胞减少。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的总有效率为69.05%（29/42），高于对照组患者的45.65%（21/46），差异有统计学意义（χ2=4.898，P=0.027）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效

2.2 肿瘤细胞上皮-间充质转化相关指标的比较

治疗前，两组患者的 vimentin、N-cadherin、E-cadherin、α-catenin mRNA表达水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的vimentin、N-cadherin mRNA表达水平均明显低于对照组，E-cadherin、α-catenin mRNA表达水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者肿瘤细胞上皮-间充质转化相关指标的比较

2.3 Th1/Th2细胞因子水平的比较

治疗前，两组患者的IL-4、IL-6、IL-2、INF-γ水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IL-4、IL-6水平均低于本组治疗前，IL-2、INF-γ水平均高于本组治疗前，观察组患者的IL-4、IL-6水平均低于对照组，IL-2、INF-γ水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者Th1/Th2细胞因子水平的比较

2.4 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，对照组患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，观察组患者的CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应均较轻微，经对症治疗后均有所改善。观察组患者的不良反应总发生率为14.29%（6/42），与对照组患者的21.74%（10/46）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

宫颈癌是多发于育龄期女性的恶性肿瘤之一，具有发病率高、病死率高的特点。临床研究表明，宫颈癌的发生与宫颈糜烂、宫颈息肉、宫颈腺囊肿、宫颈上皮内瘤变等常见的宫颈疾病息息相关，也与不良饮食习惯及不洁性行为有关[9-10]。近年来，随着人们生活及饮食习惯的改变，宫颈癌的发病率呈逐年上升趋势，且发病群体逐渐趋于年轻化，严重威胁广大女性的身体健康，也给社会和家庭造成了沉重的负担[11]。临床研究表明，上皮-间充质转化是恶性肿瘤细胞运动、侵袭能力的重要体现，是恶性肿瘤发展中的重要环节[12-13]。E-cadherin、α-catenin等上皮表型分子是介导上皮细胞组织黏附、阻断细胞向周围组织运动和迁移的上皮-间充质转化相关因子，在宫颈癌的发生和发展过程中通常呈低表达；vi-mentin、N-cadherin等上皮表型分子可导致上皮-间充质转化，使细胞间的极性和黏附性降低，导致肿瘤细胞脱离局部组织向周围组织运动、迁移，最终促进宫颈癌细胞浸润和转移，在宫颈癌的疾病进展过程中通常呈高表达[14-15]。因此，调控上皮-间充质转化过程对于控制宫颈癌的疾病进展意义重大。

保妇康栓是在传统中医理论下研制而成的中药制剂，其良好的抗炎、抗菌、增强免疫力功效受到临床医师的广泛关注[16]。目前，临床上已有大量保妇康栓治疗宫颈癌的研究报道，但关于保妇康栓对上皮-间充质转化过程的调控作用尚无研究报道。因此，本研究探讨保妇康栓对宫颈癌患者肿瘤细胞上皮-间充质转化相关指标的影响。结果显示，治疗后，观察组患者的vimentin、N-cadherin mRNA表达水平均明显低于对照组，E-cadherin、α-catenin mRNA表达水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示保妇康栓具有抑制肿瘤细胞上皮-间充质转化的作用。可能原因为保妇康栓的主要成分之一是莪术油，其有效成分β-榄香烯、莪术酮及莪术醇等能够抑制HPV增殖，阻断病毒对上皮细胞的刺激作用，延缓疾病进展，从而抑制上皮-间充质转化[17]。机体正常状况下，Th1/Th2细胞因子会保持平衡状态以维持机体的免疫功能。IL-4、IL-6属于Th2细胞因子，具有促进炎性反应、介导肿瘤细胞转移和生长的作用；IL-2、IFN-γ属于Th1细胞因子，主要介导细胞免疫过程[18-19]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的IL-4、IL-6水平均明显低于对照组，IL-2、INF-γ水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示保妇康栓具有调节机体Th1/Th2细胞平衡、增强机体免疫功能的作用。本研究结果还显示，治疗后，观察组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01），进一步说明保妇康栓具有增强机体免疫功能的作用，与既往研究结果一致[20]。原因如下：保妇康栓的主要成分是莪术油及冰片，莪术油不仅具有抗炎、抗菌作用，而且对T淋巴细胞及肿瘤细胞的mRNA具有调控作用；冰片能够止痛生肌，调节机体免疫功能，两者均具有挥发性，能够充分、快速发挥药效[21]。观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示保妇康栓对宫颈癌患者的疗效显著且安全性高。

综上所述，保妇康栓治疗宫颈癌患者安全有效，能够有效延缓肿瘤细胞的上皮-间充质转化过程，调控Th1/Th2细胞平衡，增强机体免疫功能。然而本研究为回顾性研究，样本来源单一且数量有限，保妇康栓对宫颈癌的治疗机制及效果仍需大量深入研究。