低剂量阿司匹林对结直肠癌患者预后和奥沙利铂耐药性的影响

王高彪，曹英杰，田亚丽

郑州市第七人民医院1药学部，3血液肿瘤科，郑州 450000 2河南中医药大学第一附属医院药学部，郑州 450000

结直肠癌是目前世界上常见的恶性肿瘤之一，占所有恶性肿瘤的10%～15%，每年导致约60万例患者死亡，发病率和病死率均较高，且呈上升趋势[1-2]。随着中国经济的发展和膳食结构的变化，其发病率也在逐年上升[3]。目前临床上常使用奥沙利铂治疗结直肠癌患者，而长时间化疗易产生化疗耐药，最终导致治疗效果下降甚至化疗失败的情况，因此解决化疗耐药是目前提高结直肠癌患者疗效的关键手段之一[4-5]。有研究报道，低剂量阿司匹林可有效预防心血管疾病及结直肠癌的发生[6]，目前国外关于低剂量阿司匹林预防结直肠癌的研究报道较多，但是国内的相关研究较少，因此本研究探讨低剂量阿司匹林对结直肠癌患者预后和奥沙利铂耐药性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年1—3月郑州市第七人民医院收治的结直肠癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》[7]中结直肠癌的诊断标准，且经病理检查或细胞学检查诊断为结直肠癌；②近1年内曾使用含奥沙利铂方案辅助治疗，或复发转移后使用奥沙利铂治疗无效或失败。排除标准：①合并肠道炎性疾病、肠梗阻、肠功能紊乱等并发症；②合并其他恶性肿瘤；③合并其他器官严重病变。根据纳入、排除标准，共纳入100例结直肠癌患者，年龄18～69岁，平均（57.32±7.64）岁。根据是否使用低剂量阿司匹林分为观察组（使用阿司匹林）和对照组（未使用阿司匹林），每组50例。观察组中，男34例，女16例；年龄32～67岁，平均（56.84±7.21）岁；病程1～6年，平均（3.14±0.43）年。对照组中，男33例，女17例；年龄33～66岁，平均（57.95±7.65）岁；病程1～5年，平均（3.09±0.45）年。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法及化疗耐药分析

所有患者均采用奥沙利铂化疗，第1天，奥沙利铂85 mg/m2缓慢滴注3 h，2周为1个疗程，根据患者情况治疗4～6个疗程。观察组患者在肿瘤达到化疗最大缩小率后，给予阿司匹林肠溶片100 mg/d，连续服药3个月。患者可根据铂类耐药评价标准[8]分为敏感和耐药，敏感为患者在化疗完成后处于完全缓解状态，后期复发间隔6个月以上；耐药为患者在化疗完成后处于症状未缓解状态或者处于完全缓解状态但是后期复发间隔在6个月及以下。

1.3 随访及疗效评价

采取电话或门诊复查等方式进行随访，随访截止日期为2021年3月20日。记录两组患者的3年总生存率和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。根据实体瘤疗效评价标准[9]评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。根据美国国立癌症研究所常见不良反应判定标准（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI CTC）3.0版[10]的标准评价患者的不良反应，分为0～4级。

1.4 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

观察组患者的ORR为46.00%（23/50），高于对照组患者的26.00%（13/50），差异有统计学意义（χ2=4.340，P＜0.05）；观察组患者的DCR为74.00%（37/50），与对照组患者的56.00%（28/50）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的疗效

2.2 耐药情况的比较

观察组患者发生耐药8例，少于对照组的17例，差异有统计学意义（χ2=4.320，P＜0.05）。

2.3 预后的比较

对照组患者PFS为（452.14±62.65）d，明显短于观察组患者的（497.68±53.65）d，差异有统计学意义（t=3.904，P＜0.01）。对照组患者的3年总生存率为74%，明显低于观察组患者的92%，差异均有统计学意义（χ2=11.481，P＜0.01）（图1）。

图1 观察组（n=50）与对照组（n=50）患者的生存曲线

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为42.00%（21/50），低于对照组的64.00%（32/50），差异有统计学意义（χ2=4.857，P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者的不良反应发生情况

3 讨论

结直肠癌属于胃肠道恶性肿瘤，主要由结肠细胞或直肠细胞发生恶性病变而引起[11]。结直肠癌早期无特异性症状，随着肿块增大会出现便血、腹泻、局部腹痛等症状，晚期可出现贫血、体重减轻等症状[12-13]。该病的发病率、病死率均较高，全球每年新发结直肠癌病例高达93万例，在中国每年新发病例高达（13～16）万例，严重威胁人类健康[14-15]。约1/3的结直肠癌患者确诊时已为晚期，错过了手术最佳治疗时机[16]。因此临床常选择化疗作为结直肠癌的主要治疗手段，但是患者常常难以忍受长疗程以及大强度的化疗，常常需要配合辅助药物防止患者病情恶化。

奥沙利铂（反式-L-1，2-二氨基环己烷草酸铂）属于第三代铂类化疗药物，被认为是治疗结直肠癌最有效的化疗药物之一，也是毒性最小的铂剂之一[17-18]。奥沙利铂主要通过破坏DNA结构来发挥细胞毒性，可与DNA链形成加合物进行链间或链内交联，也可抑制DNA和RNA合成及触发机体的免疫反应，最终导致细胞凋亡[19-20]。有研究发现，顺铂耐药细胞系对奥沙利铂具有敏感性，结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药机制可能与DNA损伤修复系统有关[21-22]。肿瘤化疗耐药是指肿瘤细胞对药物的抵抗作用，肿瘤细胞对化疗药物的抵抗是影响结直肠癌治疗效果的主要原因之一，肿瘤细胞对化疗药物的耐药性容易引起化疗失败[23-24]。美国预防医学工作组在2016年提出将阿司匹林作为防治结直肠癌的一级药物[25]。阿司匹林属于非甾体类抗炎药物，可用于抗炎抗风湿治疗，有解热镇痛作用[26]。阿司匹林的抗肿瘤机制可能与阿司匹林抗环氧化酶-2表达以及抗血小板有关[27-28]。有研究证实，阿司匹林对结直肠癌患者具有保护性，可有效降低肿瘤的发生风险[29]。另有研究表明，阿司匹林可有效改善结直肠癌预后，降低结直肠癌的病死率[30]。

Goh等[31]研究发现，术后使用阿司匹林的结直肠癌患者复发率比未使用阿司匹林的患者低60%，且患者5年病死率显著下降。Bains等[32]研究发现，结直肠癌患者服用阿司匹林可改善结直肠癌特异性生存率及整体生存率。本研究结果发现，应用低剂量阿司匹林治疗的观察组患者ORR、3年总生存率均高于对照组，发生耐药例数少于对照组，PFS长于对照组，与国外研究结果一致。奥沙利铂常见不良反应有胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐以及黏膜炎）、血液系统反应（中性粒细胞减少、血小板减少）以及神经系统反应（急性、剂量累积性、外周感觉神经病变）。阿司匹林最显著、最具风险的不良反应为出血，尤其是脑出血和消化道大出血。在阿司匹林预防结直肠癌的研究中，出血仍然是最受重视的不良反应。但也有研究者提出，在结直肠癌的预防中，消化道严重出血较少发生[33]。本研究中，观察组患者不良反应总发生率低于对照组，这与既往研究结果不一致，可能与研究样本量少，结果存在偏倚有关。该结果提示，低剂量阿司匹林可显著提高结直肠癌的治疗效果，减少患者对奥沙利铂的耐药性，还可有效改善结直肠癌患者的预后，且不良反应较少，安全性较高。

综上所述，给予结直肠癌患者低剂量阿司匹林辅助治疗，可有效提高治疗效果，缓解患者对奥沙利铂的耐药性，改善患者预后，且不良反应较少。但是本研究存在一定的局限性，单中心研究、样本量较少均会对结果造成偏倚，因此未来需要样本量大、多中心以及更具前瞻性的研究来验证。