替雷利珠单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效和安全性分析

陈美元，沈宏亮，佟昕，张东兴，刘文辉，韩威，邹胜磊，王翔宇，肖荆

首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科，北京 100095

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是常见的恶性肿瘤，为中国十大常见肿瘤之一。UC根据发生部位的不同分为膀胱癌（bladder cancer，BC）和上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。手术治疗是目前使患者治愈的唯一手段，但有很多患者发现时已经错过了手术的时机，或者术后出现了局部或远处转移。针对这类患者，目前的主要治疗手段是采用基于铂类的化疗药物进行全身化疗，但有30%～60%的患者因为年龄或者肾功能等因素无法耐受铂类化疗[1]。为此，免疫检查点抑制剂被欧洲泌尿外科协会指南推荐为不适合铂类化疗患者的一线治疗方案和铂类治疗后出现进展患者的二线治疗方案[2]。替雷利珠单抗是中国自主研发的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）免疫检查点抑制剂药物，它能够阻断T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1或PD-L2结合，从而恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。此外，替雷利珠单抗还经过Fc段改造，可以有效避免抗体依赖的细胞吞噬作用，从而减少T细胞损耗，更好地发挥抗肿瘤活性[3]。该药物已被国家食品药品监督管理局批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不耐受的UC患者。本研究选取12例接受替雷利珠单抗治疗的UC患者进行疗效和安全性分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年4月至2022年1月首都医科大学附属北京友谊医院收治的12例接受替雷利珠单抗治疗的UC患者为研究对象。纳入标准：病理学诊断明确为UC但不适合或不耐受铂类化疗；局部晚期或转移性UC，铂类治疗后出现进展。排除标准：治疗周期少于2个周期。12例UC患者中，男性8例，女性4例；年龄＜65岁2例，≥65岁10例，平均年龄（73.58±9.14）岁；发生部位：BC 6例，UTUC 6例；病理分期：T3期5例，T4期7例；有淋巴结转移或远处转移5例；在接受免疫治疗之前进行了手术治疗7例；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力 状 态（performance status，PS）评分：≥2分5例，＜2分7例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

替雷利珠单抗注射液每次200 mg，静脉输注，每次输注时间不少于60 min，每3周1次，直到出现疾病进展或不能接受的不良反应。

1.3 观察指标及评价标准

根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]对患者的疗效进行评估。记录患者免疫治疗开始前和治疗期间的胸腹盆腔CT检查结果，对比治疗开始前和治疗后每隔6周的影像学检查结果，按照RECIST进行疗效评估，并将其分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病进展（progressive disease，PD）以及疾病稳定（stable disease，SD）。具有以下情形之一定义为铂类不耐受[2]：①PS评分＞1分；②肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）≤60 ml/min；③听力损害程度≥2级；④外周神经病变；⑤美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ级心衰。记录治疗期间的实验室检查结果，包括血液学、甲状腺功能和肝肾功能，以评估可能的免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE），并根据中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[5]将其分为 G1～G4级。

1.4 随访

通过查询患者住院期间的病历资料、门诊随访以及电话随访方式，了解患者有无局部复发或远处转移、复发转移部位、是否疾病相关死亡等情况。末次随访时间为2022年3月13日。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从接受治疗开始，到疾病进展或随访截止时间。总生存期（overall survival，OS）定义为从接受治疗开始，到因肿瘤原因导致死亡或随访截止时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示；计量资料以均数±标准差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评估

12例UC患者共接受74个周期治疗（3～11个周期，中位数5个周期）。随访时间101～618天，中位随访时间234天，12例（100%）患者出现免疫相关不良反应。治疗2个周期后评价疗效，7例（58.33%）患者评估为PD，3例（25.00%）患者评估为SD，2例（16.67%）患者评估为PR。随访截止时，6例（50.00%）患者死亡，6例患者仍然生存。12例患者的中位OS为7.52个月，中位PFS为4.68个月（图1、图2）。

图1 12例UC患者的OS曲线

图2 12例UC患者的PFS曲线

6例BC患者的中位PFS为4.92个月，其中3例患者因肿瘤进展而死亡，没有PR和CR病例。6例UTUC患者的中位PFS为4.61个月，其中3例患者因肿瘤进展而死亡，2例患者达到PR，无CR病例。（图 3）

图3 BC（n=6）和UTUC（n=6）患者的PFS曲线

7例行手术患者的中位PFS为4.61个月，其中3例患者因肿瘤进展而死亡，2例患者达到PR，无CR病例。5例未行手术患者的中位PFS为5.19个月，其中3例患者因肿瘤进展而死亡，没有PR或CR病例。（图4）

图4 手术（n=7）和未手术（n=5）患者的PFS曲线

2.2 不良反应

所有患者对免疫治疗的耐受性良好。其中最常见的不良事件为乏力，有9例患者报告了至少一次乏力的表现；其次为食欲减退，有5例报告；此外皮疹伴皮肤瘙痒1例；内分泌不良反应4例，其中3例为甲状腺功能减退，1例为肾上腺功能减退；1例患者出现肝功能异常，表现为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高；1例患者出现肾功能异常，表现为肌酐和尿素升高。

根据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南，不良反应大部分为轻度（G1～2级），皮疹和瘙痒局部用药后得到缓解。4例出现内分泌不良反应的患者中，3例甲状腺功能减退患者均无症状，1例肾上腺功能减退患者停止了免疫治疗并给予了激素替代治疗。2例发生肝脏和肾脏不良反应的患者不良反应分级均为G1级。

3 讨论

UC是泌尿系统的常见肿瘤，局部进展或转移性UC在铂类化疗失败后的治疗手段十分有限。近年来包括PD-1/PD-L1在内的免疫检查点抑制剂在UC的治疗中得到了广泛应用，多项临床研究证实了PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和安全性[6]。本研究中12例UC患者的中位PFS为4.68个月，中位OS为7.52个月，与国内一项多中心研究报道的中位PFS为2.1个月和中位OS为9.8个月略有差异[7]。其原因一方面与本研究的样本量过少有关，另一方面可能与研究纳入的人群差异有关，上述研究中研究对象为转移性UC，本研究中包括了术后复发的UC患者，这类患者在复发后经济压力和心理压力较大，容易出现依从性下降并放弃治疗。本研究显示有2例患者肿瘤明显缩小，达到了PR，且均为UTUC术后复发的患者，考虑到目前尚无证据显示UTUC和BC在PD-1抑制剂治疗中存在疗效上的差异，因此，这种现象考虑与本研究的样本量过小有关。

在药物的不良反应方面，本研究中所有患者均出现了不良反应，其中乏力和食欲减退是最常见的不良反应，其次为甲状腺功能减退、皮疹伴瘙痒等，该结果与替雷利珠单抗的其他研究相近。替雷利珠单抗在ⅠA/ⅠB期安全性和耐受性临床研究中显示，治疗相关不良事件的发生率为96.7%，最常见的不良反应包括乏力、恶心和食欲下降。免疫相关不良反应常见皮疹、腹泻和甲状腺功能减退[8]。在本研究中有3例患者出现甲状腺功能减退，均为G1级，患者并无自觉症状，只是在定期临床监测中发现。目前尚不完全清楚免疫治疗导致部分患者出现甲状腺功能减退的机制，有研究指出甲状腺自身免疫相关的基因突变与PD-1抑制剂引起的全身免疫反应之间存在生物学途径的相互作用[9]。甲状腺功能减退一般在免疫检查点抑制剂治疗后5周左右出现，女性和促甲状腺激素是甲状腺功能减退的相关因素[10]。治疗过程中出现甲状腺功能减退的患者被认为具有更好的预后[11-12]。

本研究中出现1例肝功能异常和1例肾功能异常患者，免疫检查点抑制剂所致肝损伤的发生机制尚未完全明确，其机制主要可能与肿瘤组织和健康组织的共有抗原引起CD4+和CD8+T细胞错误地对正常的肝细胞或胆管细胞发起免疫攻击有关[13]。肾损伤的机制同样不明，可能与免疫检查点抑制剂激活T细胞后引起了自身免疫反应有关，病理显示急性间质性肾炎是其最常见的类型[14]。但无论肝损伤还是肾损伤均被认为是免疫检查点抑制剂治疗预后较差的表现[15-16]。

在本研究中出现了1例原发性肾上腺功能减退（primary adrenal insufficiency，PAI），经过补充激素治疗后好转，PAI是一种罕见并发症，但其引起的后果较严重，因此需要紧急应对，其机制可能与免疫检查点抑制剂引起的自身免疫激活有关，既往自身免疫性疾病史是PAI发生的危险因素[17-18]。

综上所述，替雷利珠单抗在局部晚期和转移性UC的二线治疗中疗效较好，常见的药物相关不良反应级别较低。但本研究样本量较少，且存在回顾性研究产生的信息偏倚，因此尚需更多多中心、大样本前瞻性研究结果来指导临床治疗。