雷公藤多苷与利福布汀联用致白细胞减少1例及文献回顾

邢亚君， 孔旭东， 崔晓敬， 柳 芳*

(1.中日友好医院药学部，北京 100029；2.太原市中心医院药剂科，山西 太原 030009；3.中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科二部临床微生物与感染实验室，北京 100029)

雷公藤多苷是从雷公藤根中分离提取出的活性成分混合物，具有抗炎、抑制免疫作用，在类风性关节炎和肾病综合征等治疗中广泛应用[1-2]。利福布汀是一种含有螺哌嗪基的半合成抗生素，其作用机制与利福平相同，可阻碍细菌mRNA合成，用于治疗非结核分枝杆菌、结核分枝杆菌及幽门螺杆菌感染[3]，相较于利福平，其蛋白结合率较低，细胞内浓度更高，分布容积更大，组织/血浆浓度比更高，同时是较弱的肝药酶CYP 3A4诱导剂，被认为与其他药物联用时的相互作用更小，可作为替代药物[4-6]，但它可造成骨髓抑制、葡萄膜炎、多关节痛等严重不良反应[7]。目前，国内尚无雷公藤多苷联合利福布汀引起不良反应的报道，故本研究对1例雷公藤多苷联合利福布汀致白细胞减少的病例进行分析，以期为临床相关用药方案的调整提供参考。

1 资料与方法

1.1 药学问诊 患者女，60岁，2021年6月11日就诊，血象检查结果显示白细胞1.50×109/L，医师咨询是否与用药相关，药师通过药学问诊得知其病情及用药信息，诊断为类风湿性关节炎(难治活动)、肺非结核分枝杆菌病，目前进行抗风湿、抗非结核分枝杆菌、保肝治疗。患者使用醋酸泼尼松、来氟米特、雷公藤多苷片进行抗风湿治疗已有二年余，其间血象检查结果指标正常，2020年11月因肺部非结核分枝杆菌感染入院，后使用大环内酯类、利福平、乙胺丁醇的三联治疗，血常规检测未见异常。2021年6月1日，因患者主诉胳膊疼痛，曾考虑利福平作为强肝药酶CYP 3A4诱导剂，可能会影响抗风湿效果，故调整为利福布汀。经药师分析，白细胞减少可能与雷公藤多苷与利福布汀合用相关，故建议停用雷公藤多苷片，同时将利福布汀改为利福平。2021年6月17日，患者停用来氟米特、雷公藤多苷片，使用盐酸小檗胺、利可君片对症治疗，复查血象显示白细胞2.32×109/L。2021年6月23日，停用利福布汀，延续利福平，并调整三联治疗频次为隔天1次，3 d后复查血象显示白细胞6.08×109/L。

1.2 用药重整 发生不良反应前1个月，患者治疗过程见表1。

表1 患者发生不良反应期间治疗过程

1.3 文献回顾 查询PubMed、Embase、OVID、Medline、Cochrane图书馆、CNKI、万方、CBM、VIP数据库，时间截至2021年6月，关键词“Rifabutin”“Leukopenia”“Leucopenia”“White Blood Cell”“利福布汀”“白细胞减少”“白细胞”，将题目、摘要或全文包含关键词的文献进行整理，纳入所有关于利福布汀引起白细胞减少的病例报道，排除动物、细胞等基础实验，提取相关信息，进行统计分析。

2 讨论

2.1 白细胞减少关联分析 药物相互作用会影响体内代谢，不良反应发生率也会因合用药物而改变。目前，尚无针对联合用药的不良反应评价标准，交互作用的不良反应大多是靠数据挖掘，故本研究中不良反应关联分析是从单药入手，再分析合用药物产生的影响。

本研究推断，白细胞减少可能由雷公藤多苷与利福布汀合用所致。从利福布汀入手，根据国家ADR监测中心关联性评价方法，结合患者血常规指标及用药情况，包括(1)用药与不良反应事件的出现有无合理的时间关系？有，在使用利福布汀10 d后血常规检查显示白细胞减少;(2)反应是否符合该药已知的不良反应类型？符合，白细胞减少是利福布汀已知的不良反应，其说明书明确发生概率约为10%，为常见；(3)停药或减量后，反应是否消失或减轻？是，在停用利福布汀3 d后白细胞总数恢复正常；(4)再次使用药品是否还会出现同样反应事件？否，停药后未再服用；(5)反应事件是否可用合并用药作用、患者病情进展、其他治疗的影响来解释。在发生白细胞减少的之前的半个月里，患者未使用其他疗法，治疗方案唯一的调整是将利福平改为利福布汀。

回顾患者合用的药物，发现阿奇霉素、乙胺丁醇、来氟米特、醋酸泼尼松均不影响利福布汀代谢。雷公藤多苷片对CYP 3A4酶存在强抑制作用[8-9]，而利福布汀经CYP 3A4酶代谢，同时也是较弱的肝药酶CYP 3A4诱导剂，两者合用时利福布汀会出现血药浓度升高、药理作用、毒性增强的现象，而雷公藤多苷会降低，导致患者白细胞减少发生率及抗风湿治疗失败率增加。另外，停用雷公藤多苷6 d后再停用利福布汀，发现9 d后患者血象恢复正常，考虑白细胞减少可能是由二药合用所致。

2.2 雷公藤多苷片对血液系统影响和药物相互作用 雷公藤多苷片对血液系统的损害主要表现为红细胞、白细胞、血小板减少，严重者可发生粒细胞缺乏、贫血、再生障碍性贫血[10]，同时该成分经肝脏代谢，当与CYP 3A诱导剂合用时不良反应发生率降低[11]。雷公藤甲素、雷公藤内酯甲是雷公藤多苷片活性成分，其中前者大剂量下在体外、动物实验中均表现出强效的CYP 3A4抑制作用[12]。因此，当雷公藤多苷片在与其他经CYP 3A4代谢药物合用时，可能会引起体内蓄积，导致不良反应发生率增加。

2.3 利福布汀对血液系统影响和药物相互作用 利福布汀导致白细胞减少的文献有29篇，其中英文20篇，中文9篇[13-41]，根据文献作者、发表年份、利福布汀剂量、合并用药、白细胞减少例数(占比)和处理方面进行总结，结果见表2。由此可知，2篇文献包括利福布汀单独使用数据，白细胞减少占比分别为7%、3%[14,18]；3篇文献使用大剂量利福布汀(600 mg/d)，其中1篇为个案报道，另外2篇不良反应占比分别为43%、31%，若600 mg利福布汀给药频次为每周一、三、五，则不良反应占比为14%[15-16,24]。利福布汀可造成溶血、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少、粒细胞缺乏、淋巴细胞减少、粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多等，文献[16]报道，其服用剂量越大，给药间隔越短，发生白细胞降低的概率越大，与其相关的白细胞减少存在2种模式，发生较快，且持续较久，以及逐渐下降，若停药处理，血象均能恢复至正常范围[15,32]。

表2 利福布汀引起白细胞减少的文献报道

利福布汀较少单独使用，大多数与其他药物联用，29篇文献中1篇合用唑类抗真菌药[14]，7篇合用大环内酯类抗生素[15-17,21-22,24,40]，6篇合用质子泵抑制剂[23,25-26,29,32-33]，1篇合用大环内酯类免疫抑制药[35]，1篇合用炔雌醇[20]，均可发生相互作用。利福布汀是CYP 3A4酶的底物，其代谢受细胞色素P450诱导剂或抑制剂的影响，故与相关抑制剂联用时需要适当减少剂量，反之则根据情况增加剂量，如300 mg/d利福布汀与200 mg/d氟康唑合用时，后者作为CYP 3A4抑制剂，可使前者AUC、Cmax分别升高82%、88%[42]；与1 g/d克拉霉素合用时，后者作为CYP 3A4酶抑制剂和底物，可使后者AUC降低50%，自身AUC升高75%。

利福布汀作为利福菌素中的弱CYP 3A4诱导剂，对其他药物产生的影响较小，相对而言更有优势，但它主要经CYP 3A4代谢，受其他药物的影响较大，故白细胞减少等常见不良反应应引起重视。因此，当选用利福布汀治疗时可根据临床疗效适当调整用量，同时监测相关不良反应指标，从而保证用药安全有效。

2.4 可能影响利福布汀代谢的中药

苏木、大黄、五味子、羌活、白芷、肉桂、丁香、牡丹皮醇提物对CYP3A4活性的抑制作用较强[43]，而人参皂苷Rd、槲皮素(银杏、贯叶连翘和人参)、栀子苷、金丝桃苷、半枝莲提取物、吴茱萸提取物、牛蒡子提取物、止咳橘红颗粒可抑制其活性[44-47]，当它们与利福布汀合用时均会增加血药浓度，故需密切监护相关指标，从而保证相关药物治疗的安全有效。由于对中药药动学方面的研究较少，通常在说明书中没有明确，导致在发生药物相互作用时较难厘清，故需查阅相关文献来做出判断，视情况调整药物用量。

综上所述，中西药联合使用时应加强监护，临床药师可参与其中来保障患者用药安全。