补益脾肾法治疗类风湿关节炎研究进展

吴玉娜， 刘闻莺， 刘淑清*

(1.上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062；2.上海市普陀区真如镇街道社区卫生服务中心，上海 200062)

类风湿关节炎是一种慢性、炎症性自身免疫性疾病，以侵蚀关节及周围组织为主要表现[1]，其主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症，对关节软骨、软骨下骨、韧带、肌腱等的侵犯，导致关节软骨、骨质及关节囊的破坏，可进一步发展致关节畸形，使患者产生焦虑、抑郁等负面心理[2]，进而严重影响生活质量[3]。与普通人群相比，类风湿关节炎患者发生骨质疏松症、严重感染、心血管疾病、癌症和死亡的风险更大[1]，多见于30～50岁中年女性，其全球患病率为0.5%～1%[4]，我国约0.3%～0.4%，且逐年升高[5]。目前，西医治疗主要以非甾体抗炎药、抗风湿药物、糖皮质激素以及生物制剂为主，但疗程较久，毒副作用明显，停药后复发率高，患者生存质量差。研究表明，中医在改善类风湿关节炎症状、延缓骨破坏、减少西药毒副作用等方面有着独特的优势[6]。本文对补益脾肾法治疗类风湿关节炎的研究进展进行概述，以期为相关防治提供新的方案。

1 中医对类风湿关节炎的认识

1.1 病因病机 根据临床症状，中医将类风湿关节炎归属于“痹证”“尪痹”“历节”等范畴，认为其发病主要有内因和外因。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”《灵枢·百病始生》云：“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人……此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。”《类证治裁·痹证》云：“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭。正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”表明类风湿关节炎以正气亏虚为内因，以风、寒、湿、热等外邪侵袭为外因[7]；而内因中，又以“脾肾亏虚”为致病关键。

1.2 脾虚致痹 脾为后天之本，主运化和升清。《素问·至真要大论》曰：“诸湿肿满，皆属于脾。”《三因极一病证方论》云：“内外所感，皆由脾气虚弱而湿邪乘而袭之。”脾气不足，脾失健运，则易致水液停留，内湿阻滞，易引外湿，进而遇寒为饮，遇热为痰，流注于关节筋骨，致气血运行不畅，日久发为痹症。《素问·痿论》云：“脾主身之肌肉”，《灵枢·本神》云：“脾气虚，则四肢不用”。脾主肌肉，且脾为气血生化之源，若脾虚则气血生化无源，肌肉、关节、筋骨甚则脏腑失其濡养，进而出现关节疼痛、肌肉萎缩等局部症状，甚则出现形体消瘦、肢体麻木、心悸气短乏力等全身症状。《素问·痹论》曰：“荣者，水谷之精气也……卫者，水谷之悍气也……逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹。”《类证治裁·痹证》云：“诸痹……良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭”。营卫之气同出一源，皆来自脾运化水谷精微之气，若脾虚，则营卫不充，致使卫外不固，腠理不密，风寒湿热等外邪乘机侵袭，流注于经络关节，使气血痹阻，从而引发痹证。

当代越来越多的医家认为脾虚可致痹。路志正提出“后天失养”是痹证发生的重要内在基础，若脾胃运化正常，则气机升降有序，从而生机不尽，营卫得充，外邪不能内侵，痹不能生[8-9]。沈冯君提出以“健脾之法”治疗痹症，认为痹证的发生发展与营卫之气的失调有着密切关系，而营卫之气的充盈，则有赖于脾脏之化生水谷精气的作用，因此认为治痹可从脾脏着手，以后天之气补益先天，化生气血，扶正固本，防御外邪，通利关节，达到缓解痹痛的目的[10]。陈湘君结合多年临床经验，认为痹证是以正虚为本、邪实为标的疾病，认为“脾胃虚弱，内生湿浊”是痹证发病的重要内在因素之一，并在临床中重视“健脾化湿”方法的采用，通过健脾化湿，达到除湿浊、消肿胀、缓解疼痛的目的[11-12]。刘健提出“脾虚致痹”的理论，认为气血不足、脾胃亏虚、内生湿浊、脉络阻滞是导致痹证发病的重要病机，并提出了“从脾治痹”的治疗原则，以扶助正气、益气养血、健脾益胃为治疗痹证基本大法[13]。

1.3 肾虚致痹 《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其充在骨。”阐述了肾为先天之本，主骨、藏精、生髓的生理功能。《医经精义》云：“髓者，肾精所生，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”说明肾与骨之间有着密切联系。《景岳全书·风痹论》曰：“五脏之伤，穷必及肾。”《证治准绳》云：“痹病有风、有湿、有寒、有热……皆标也；肾虚，其本也。”表明痹证其根本原因为肾虚，复感外邪而发病。《素问·长刺节论》曰：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛寒气至，名曰骨痹。”《素问·逆调论》曰：“肾者水也，而生与骨，肾不生则髓不能满，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人当挛节也。”强调了肾在痹证中的重要地位，说明正气不足，肾精亏虚，骨失所养是发病的重要内因。骨的生长发育健实与肾有着密切联系，人体肾气充足，先天之精充沛，骨则得其充养，生长健壮；同时，肾精充盈，正气不虚，则风湿寒热等外邪不可内扰。反之，若肾精亏虚，则精血不足，骨弱髓衰，导致筋骨失养，外邪则乘虚而入，滞于关节、筋脉，致气血运行不畅而成瘀，瘀血痹阻经络，日久可见关节肿大，屈伸不利，肤色紫暗，甚则关节畸形。

当代愈多医家认为肾虚可致痹[14-17]。焦树德提出“尪痹”病名，并把类风湿关节炎归于“尪痹”范畴，认为“肾虚寒盛”是本病的基本病机，肾虚而又感寒湿之邪，邪气深入肾脏，致骨质受损、关节变形而为“尪痹”，治疗上重视以肾气为本，以“补肾祛寒”为基本原则[14]。朱良春认为“久病及肾”，肾虚才是痹证的内在本质，痹证是损伤筋骨的疾病，在临床治疗时以培补肾阳为准则，强调益肾培本之药的使用[15]。赵文海秉持着“治骨亦治肾”的思想，认为痹证的发病与肾脏的盛衰密切相关，认为其病在骨，以肾虚为本，复感风寒湿热等邪气而致病，并提出了“补肾壮骨、祛邪除痹”治痹之法[16]。汪悦认为痹证发病以肾虚为本，复感风寒湿热之邪，易发展为寒热错杂之证，日久不愈，反而更加耗伤肾气，致肾虚骨痹，久则妄废不用[17]。

“先天生后天，后天养先天”，肾为先天之本，脾为后天之本，气血生化之源，先天与后天相互资生，脾主运化，有赖于命火的温煦，肾主藏精，需脾脏运化之水谷精微来充养。《素问·刺法论》云“正气存内，邪不可干”，脾肾之精充沛，则正气存于内，外邪不可内扰。因此，脾肾亏虚在痹证发病过程中起关键作用，补益脾肾是治疗重点。

2 补益脾肾法临床应用

2.1 健脾 陈佩钰[18]采用自拟健脾化湿方对120例类风湿关节炎患者进行治疗，治疗12周后，与对照组比较，实验组有效率升高(P<0.05)，实验组患者关节肿胀、疼痛、屈伸不利、晨僵等临床症状改善明显，实验组患者的类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)表达降低(P<0.05，提示健脾化湿方有助于改善类风湿关节炎患者临床症状，缓解关节炎症。林庆[19]采用健脾除湿汤对80例类风湿关节炎患者进行治疗，治疗后，与对照组比较，观察组总有效率升高(P<0.05)，观察组患者在晨僵时间、疼痛评分、关节肿胀评分、红细胞沉降率(ESR)、CRP、RF改善明显(P<0.05)，提示从脾论治类风湿关节炎可提高临床治疗效果，缓解患者症状，改善相关炎性指标。谌曦等[20]采用清热健脾通络方联合新风胶囊治疗80例活动期类风湿关节炎患者，治疗后，与对照组比较，实验组患者在关节疼痛、关节肿胀及压痛、晨僵时间等方面得到改善，且实验组患者ESR、CRP等炎症指标降低，结果表明，健脾法可改善类风湿关节炎患者的临床症状，降低炎性指标，调节类风湿关节炎患者的免疫体系。

综上所述，以健脾之法治疗类风湿关节炎可以有效缓解患者的临床症状、缓解关节炎症、改善炎症指标、调整患者免疫体系，从而提高临床疗效。

2.2 补肾 王繁盛[21]采用补肾通络汤对90例类风湿关节炎患者进行治疗，与对照组比较，观察组患者在骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙素及关节压痛指数、关节肿胀指数等方面改善明显(P<0.05)，表明补肾通络汤能够调节类风湿关节炎患者骨代谢指标，恢复患者关节功能，缓解关节疼痛等症状，并能减轻关节炎症反应。何奕坤等[22]采用补肾解毒通络方治疗60例活动期类风湿关节炎患者，与对照组比较，实验组患者在临床疗效及症状、体征、CRP等方面改善明显(P<0.05)，表明补肾解毒通络方可以缓解活动期类风湿关节炎患者的临床症状。周晓宁[23]采用补肾强骨除痹汤对60例类风湿关节炎患者进行治疗，治疗12周后，与对照组比较，试验组患者在中医证候积分、VAS评分及ESR、CRP炎性指标等方面得到改善(P<0.05)，表明补肾强骨除痹汤能够有效缓解类风湿关节炎患者临床症状，临床疗效显著。

综上所述，以补肾之法治疗类风湿关节炎可通过调节患者骨代谢指标及炎性指标，改善关节症状、抑制骨破坏以及减轻炎性反应，从而提高临床疗效。

2.3 健脾益肾 金枝等[24]采用温肾健脾方治疗88例活动期类风湿关节炎患者，与常规组比较，研究组患者临床综合疗效显著(P<0.05)，CRP、ESR、RF水平降低(P<0.05)，表明温肾健脾方在改善患者病情方面有显著功效，同时也可减轻类风湿关节炎患者的炎性反应。刘淑清等[25]采用益气补肾活血方对56例类风湿关节炎患者进行治疗，与对照组比较，治疗组患者的中医证候评分降低(P<0.05)；且ESR、CRP、RF、抗CCP抗体和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平降低(P<0.05)，表明益气补肾活血方具有降低炎症因子水平的作用，从而达到抑制免疫炎症的疗效。李爱民[26]采用调脾固肾法对类风湿关节炎患者进行治疗，研究发现，患者血清TNF-α、IL-1水平降低，表明调脾固肾法能够抑制类风湿关节炎患者体内炎性因子的释放，从而调节其免疫功能，使患者病情得到缓解。

综上所述，补益脾肾法可通过降低炎性指标、缓解类风湿关节炎患者关节疼痛等临床症状、减轻炎性反应、抑制免疫炎症过程，从而有显著临床疗效。

3 补益脾肾法与Th17、Treg细胞的关系

西医认为类风湿关节炎的发病机制非常复杂，且目前仍不明确。随着分子生物学、遗传学、免疫学等相关研究的开展以及对类风湿关节炎转基因动物模型的建立，发现类风湿关节炎发病与环境、遗传、免疫等多种因素共同作用有关。在多种因素中，免疫是发病的核心要素。免疫学分析显示，有多种免疫细胞及免疫分子参与类风湿关节炎的调控，活化的T细胞、B细胞和炎性介质都在类风湿关节炎发病过程中起重要作用。类风湿关节炎的主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症，而慢性滑膜炎以大量淋巴细胞浸润为主要特征，其中又以T淋巴细胞浸润为主[27]，T淋巴细胞在类风湿关节炎炎症过程中发挥着重要作用。CD4+T细胞与不同来源的初始抗原结合，接受不同的信号传导方式，可分化为不同的T辅助细胞(Th细胞)亚型，包括Th1、Th2、Th17及调节性T细胞(Treg细胞)[28-29]。Th细胞的活化是免疫反应的重要过程，但不同亚型的Th细胞对于类风湿关节炎有着不同的作用。近年来，越来越多的研究证实了Th17、Treg细胞在类风湿关节炎发病过程中的关键作用。

3.1 Th17细胞 Th17细胞通过分泌白介素-17(IL-17)、白介素-6(IL-6)、TNF-α，参与类风湿关节炎炎性反应的发生发展[30]。研究表明，IL-17是Th17细胞分泌的重要炎症介质，可促进中性粒细胞分化、成熟，并可诱导其他炎性因子的表达，进而引起炎性细胞浸润和局部组织损伤，而这些炎性因子通过反馈作用使滑膜组织中的Th17细胞进一步增殖[31-32]。同时，IL-17可通过促进核转录因子-κB受体活化因子配体(RANKL)的表达，使破骨细胞上核转录因子-κB受体活化因子(RANK)的增生异常活跃，从而间接提高破骨细胞的表达及分化，增加其活性，参与骨侵蚀等过程，导致类风湿关节炎患者软骨和骨质的破坏[33-35]。

杨培等[36]给予胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠滋肾通络方，研究发现，CIA大鼠细胞血清IL-17 mRNA和蛋白表达降低(P<0.05)，提示滋肾通络方能够通过降低炎症因子IL-17的分泌以及抑制IL-17 mRNA的表达，直接抑制Th17细胞的分泌和分化功能，从而发挥抑制免疫炎症的作用。安玉兰等[37]用金匮肾气丸联合补中益气汤加减治疗脾肾两虚证患者，治疗后发现，患者Th17、IL-17水平降低(P<0.05)，结果表明，金匮肾气丸联合补中益气汤加减可以调节免疫炎症反应，从而改善患者临床症状。杨敏美等[38]给予CIA大鼠复原益肾汤，结果发现，中药组CIA型大鼠血清IL-17、TNF-α水平降低(P<0.05)，表明复原益肾汤可以通过抑制IL-17、TNF-α的分泌，抑制炎症、调节免疫以及修复骨组织，从而改善类风湿关节炎临床症状、缓解病情。

综上所述，补益脾肾法可以通过降低类风湿关节炎患者体内炎症因子IL-17的水平，直接抑制Th17细胞的分泌及分化功能，从而减轻炎性反应，发挥免疫炎症抑制的作用，提高临床疗效。

3.2 Treg细胞 Treg细胞具有免疫调节或免疫抑制功能[39]。Treg细胞通过主动调节，抑制类风湿关节炎患者体内潜在的自身反应性T细胞的激活与增殖，从而调节机体的免疫功能[40]。研究表明，CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Tr)是一种与类风湿关节炎发病密切相关的T细胞亚群，类风湿关节炎患者血清中CD4+CD25+Tr水平降低或功能减弱，会促进类风湿关节炎的发生发展[41]。同时，Treg细胞可以通过分泌白介素-10(IL-10)和TGF-β，抑制T细胞和抗原呈递细胞的功能，减少炎性因子的产生和抗体的分泌，以此来抑制类风湿关节炎患者体内的炎症反应，从而起到负性免疫调节作用[42-43]。

刘淑清等[44]采用益气补肾活血方对60例类风湿关节炎患者进行治疗，经治疗后发现，与对照组比较，治疗组患者血清CD4+CD25+Tr水平升高(P<0.05)，表明益气补肾活血方可以通过提高患者体内CD4+CD25+Tr的水平，进而增强相关细胞因子的抑炎效应，抑制患者体内炎症反应，以此来缓解关节疼痛等症状。何奕坤等[45]采用补肾解毒通络方对类风湿关节炎患者进行治疗，治疗后发现，患者TGF-β1水平较治疗前升高(P<0.05)，表明补肾解毒通络方能够通过提高类风湿关节炎患者血清TGF-β1水平，从而起到抑制免疫细胞的作用，减少其他炎性因子的释放，从而阻止类风湿关节炎发病的进程。林琳[46]给予CIA大鼠补肾通督胶囊，发现大鼠体内CD4+CD25+Tr、TGF-β、IL-10水平升高(P<0.05)，表明补肾通督胶囊可以通过调节血清中CD4+CD25+Tr水平及炎性因子TGF-β、IL-10水平，从而增强Treg细胞功能，抑制体内炎性反应，以此来改善症状、缓解类风湿关节炎病情。

因此，补益脾肾法可以通过提高血清CD4+CD25+Tr水平或者提高IL-10和TGF-β水平，来增强Treg细胞功能，以此来抑制相关炎性因子的促炎效应，抑制类风湿关节炎患者体内炎性反应，从而改善患者的临床症状。

3.3 Th17/Treg细胞平衡 Th17细胞及其分泌的炎性因子有促炎效应，而Treg细胞及其分泌的炎性因子有抑炎效应，2种细胞之间为相互抑制、相互拮抗的关系，共同维持机体免疫的平衡状态[47-49]。研究发现，若机体内Th17细胞增加或Treg细胞减少，则免疫动态平衡被打破，则可能导致类风湿关节炎的发生[50]。因此，Th17/Treg的不平衡状态是导致类风湿关节炎发病的重点。

黄琳等[51]给予CIA大鼠健脾祛风除湿方，发现CIA大鼠的关节肿胀度评分、CRP、ACPA及Th17/Treg比值降低(P<0.05)，表明运脾祛风除湿方可用于治疗类风湿关节炎，其机制可能是缓解关节症状，降低炎症因子，维持Th17/Treg免疫平衡。朱阳春等[52]采用补肾通督胶囊对类风湿关节炎患者进行治疗，发现患者Th17、Th17/Treg水平降低，而Treg、TGF-β、IL-10水平升高(P<0.05)，表明补肾通督胶囊可以通过改善血清中炎性因子水平来降低Th17/Treg比值，使Th17/Treg向Treg方向偏移，从而缓解类风湿关节炎患者的病情。董文哲等[53]采用新风胶囊对脾虚湿盛证类风湿关节炎患者进行治疗，发现患者Th17/Treg水平及IL-17 mRNA表达降低(P<0.05)，表明新风胶囊可通过降低Th17/Treg水平，从而抑制炎症反应，延缓炎性因子对局部组织的破坏，改善滑膜炎症。

综上所述，维持Th17/Treg平衡状态对治疗类风湿关节炎是必需，抑制Th17细胞、增强Treg细胞功能以使Th17/Treg细胞恢复平衡是治疗重点。

4 结语

类风湿关节炎属于祖国医学“痹证”“尪痹”等范畴，其病因病机为内因、外因合而为痹，内因中又以脾肾为关键，因此在治疗过程中，应遵循从脾肾论治的治疗思路，重视健脾化湿、补肾益精之法，使先天与后天相互资生，祛邪外出，则外邪不可内扰。当代中医结合先进的医学检测方法，通过检测相关炎症指标及免疫细胞因子判断中医治疗类风湿关节炎的效果并了解其作用机制。研究发现，补益脾肾法能够通过调节Th17细胞、Treg细胞及其分泌的细胞因子和维持Th17/Treg动态平衡，来调控机体免疫，抑制炎症反应，缓解类风湿关节炎患者的临床症状。但目前补益脾肾法调节机体免疫仍存在问题，①类风湿关节炎的发病机制非常复杂，目前尚不明确；②中药及复方有效成分复杂，治疗类风湿关节炎也是通过多个靶点或共同作用而发挥药效，因此目前无法明确阐明Th17/Treg平衡与中医治疗类风湿关节炎的具体作用机制。因此，如何采用当前的研究手段剖析其具体作用机制、进行更深层次的研究及其如何更好的发挥中医在类风湿关节炎治疗中的特色，是未来研究工作的重点。