李佩文教授预防三阴性乳腺癌复发转移常用药对探析

2022-11-28张磊张晨阳陈冬梅万冬桂

中国医药导报 2022年10期

张磊张晨阳陈冬梅万冬桂

1.北京中医药大学中日友好临床医学院，北京 100029；2 中日友好医院中西医结合肿瘤内科，北京 100029

据报道，乳腺癌已成为全球发病率最高的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的11.7%[1]，而三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种特殊亚型，占全部乳腺癌的12%～20%[2]，其恶性程度高，治疗手段少，容易发生复发转移，晚期三阴性乳腺癌患者5 年生存率仅为13%[3]。李佩文教授为中日友好医院中西医结合肿瘤内科首席专家，北京市国医名师第三、四批全国名老中医药专家学术经验指导老师，致力于中医药防治恶性肿瘤研究50 余年，在常见肿瘤的中医防治方面经验丰富[4]，对三阴性乳腺癌术后及辅助放化疗后的“空窗期”治疗更是具有独特见解，认为脾肾亏虚、肝郁气滞、痰瘀毒结是三阴性乳腺癌患者空窗期发生复发转移的基本病机，主张以健脾补肾、疏肝解郁、化痰散结、解毒祛瘀为主要治法，三阴性乳腺癌较其他类型乳腺癌更易出现内脏转移，尤其是肺转移和脑转移，李教授提出先安未受邪之地、预防为主的治疗理念，为三阴性乳腺癌的防治提供了新的思路和方法。李教授善用药对，相须相使，方简效佳，笔者有幸跟随李教授门诊学习，现将其预防三阴性乳腺癌复发转移的常用药对进行总结。

1 三阴性乳腺癌“空窗期”病因病机

1.1 脾肾亏虚、肝气郁结是根本

李教授认为三阴性乳腺癌空窗期复发转移的出现与脾肾亏虚密切相关。脾为后天之本，气血生化之源，如张景岳言：“脾属土，土为万物之本，故运行水谷，化津液以灌溉于肝心肺肾之四脏者也。”肾为先天之本，主藏精，育天癸，脾肾先后天互资互助，气血天癸充盛则正气存内、邪不可干，但由于三阴性乳腺癌患者多见于有家族史的年轻女性[5-6]，禀受于父母的先天之精不足，加之化疗药物峻猛损伤脾胃而致脾肾两虚、抗邪无力，出现复发转移。正如张景岳言：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”足厥阴肝经历络乳房，乳腺癌的发生发展与肝密切相关。李教授认为乳腺癌患者本以肝郁为先[7]，三阴性乳腺癌患者由于缺乏有效治疗手段，往往情志更为忧郁，肝郁病机更为显著，《素问·举痛论》曰：“百病生于气也。”三阴乳腺癌患者忧怒郁闷，朝夕积累，肝气郁结而致复发转移的发生，正如《外科正宗》言：“忧郁伤肝，思虑伤脾，积虑在心，所愿不得者，致经络痞涩，聚结成核。”故健脾补肾、疏肝解郁在防治三阴性乳腺癌患者复发转移过程中尤为重要。

1.2 余毒未尽、痰瘀互阻是关键

由于三阴性乳腺癌缺乏有效的治疗靶点，放化疗仍是其主要治疗手段，李教授认为放化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也耗损人体正气，化疗药物及放射线带来的毒邪趁虚入侵人体，且由于导致三阴性乳腺癌发生的癌毒性质乖张，难以完全清除，内外毒邪夹杂潜伏体内，一旦毒邪积蓄到一定程度打破机体平衡，余毒增生浸润，就会导致复发转移的发生，如《中藏经》言：“夫痈疽疮肿之所作也，皆五脏六府蓄毒不流则生矣，非独因荣卫壅塞而发者也。”余毒内停，影响气血津液运行，津停生痰，血滞化瘀，痰瘀互阻，复加患者术后离经之血不能归经、化疗伤脾生痰等因素的影响，痰、瘀胶结进一步加速了复发转移的发生，如《丹溪心法》提及“痰夹瘀血，遂成窠囊”。故李教授在防治三阴性乳腺癌复发转移的过程中，往往秉持化痰散结、祛瘀解毒的治则，并注重及早干预、先安未受邪之地。

2 预防三阴性乳腺癌复发转移常用药对

2.1 黄芪-淫羊藿：健脾补肾

黄芪性微温，味甘，归肺、脾经，长于补气升阳健脾，《药性歌诀》言“黄芪入药，为强壮剂”。现代研究表明黄芪具有调节免疫、抗肿瘤、延缓衰老等作用[8]。淫羊藿性温，味辛、甘，归肝、肾经，《本草经疏》言：“淫羊藿，主阴痿绝阳，益气力，强志。”其富含多种补肾壮阳的生物活性成分，并可通过多种机制提高机体免疫力及抗癌能力[9]。

李教授认为脾为后天，肾为先天，脾非先天之气不能化，肾非后天之气不能生，三阴性乳腺癌患者空窗期常见倦怠乏力、腰膝酸软等脾肾两虚的症状，以黄芪、淫羊藿配伍，脾肾兼顾，补气温阳并重，可以有效提高机体免疫力，防止复发转移的发生。临证中李教授也常配合使用四君子汤、肾气丸之剂以扶正培本、健脾补肾，若腹胀、便溏明显者加砂仁、山药添补脾运化之力，水肿明显者加生薏米、猪苓利水渗湿，夜尿频者加益智仁、桑螵蛸补肾缩尿。常用药量：黄芪15～30 g、淫羊藿10～15 g。

2.2 玫瑰花-合欢皮：疏肝解郁

玫瑰花味甘、微苦，性温，归肝、脾经，功可疏肝解郁，《本草再新》言：“玫瑰花可舒肝胆之郁气，健脾降火。”合欢皮味甘，性平，归心、肝、肺经，善解肝郁，为悦心安神之要药。二药不仅可以抗焦虑抑郁，还能抑制乳腺癌细胞增殖[10-11]。

三阴乳腺癌患者大多伴有不同程度的焦虑抑郁，情绪问题一定程度上促进了肿瘤的复发转移[12]，李教授认为其核心病机为肝气郁滞，并与心、脾两脏有关，临证中善用花类药物疏肝理脾安神，调畅情志，因其气芳香，其性轻灵，芳香者可醒脾舒胃，行气宣达心神，轻灵者可疏肝助清阳上升，开郁元神之腑，常取玫瑰花芳香宣通之效，配以合欢皮疏肝解郁，有效改善三阴乳腺癌患者空窗期肝气郁滞的病机，预防复发转移。临床中对于症状严重者可配柴胡疏肝散加减，并加用凌霄花、玳玳花以增强行气解郁之效，若兼见失眠多梦者可加酸枣仁、首乌藤养血补肝，乳房胀痛明显者加路路通、橘络行气通络。常用药量：玫瑰花10～15 g，合欢皮15～30 g。

2.3 瓜蒌皮-山慈菇：化痰行气

与其他类型的乳腺癌比较，三阴性乳腺癌更易发生肺转移和脑转移[13]，中医认为均与痰邪关系密切，由于肺为娇脏，又为贮痰之器，痰邪易留滞于肺而成肺转移灶。足厥阴之脉过乳房，上出额与督脉会于巅，痰邪循经入络脑则成脑转移[14-15]。痰邪致病有顽固多变、无处不到的特点，如《杂病源流犀烛》言：“痰之为物……周身内外皆到，五脏六腑俱有。”与肿瘤转移特性相似，故治痰对预防三阴性乳腺癌肺、脑转移尤为重要[16]。

瓜蒌皮甘寒，归肺、胃经，《品汇精要》言其可“消结痰，散痈毒”。山慈菇性寒，味甘，微辛，入肝、脾经，具有化痰解毒、消痈散结之效，《本草新编》曰：“怪病多起于痰，山慈菇正消痰之药，治痰而怪病自除也。”实验研究表明[17-18]，二药可通过抑制多种信号通路发挥抗乳腺癌作用。

三阴乳腺癌患者易生痰浊[19]，李教授强调在空窗期应以行气化痰为要，以安未受邪之地，预防肺、脑转移，山慈菇味辛，循肝经，入元神之府，解毒化痰，瓜蒌皮甘寒，入肺，清肺化痰散结，二药相伍则痰消结散，为李教授预防三阴性乳腺癌患者空窗期复发转移最常用的药对，临证中常辅以浙贝、菖蒲，以增强行气化痰之力，并以生甘草调和药性，缓解山慈菇小毒之性。前期研究[20-21]表明，以瓜蒌皮、山慈菇作为治疗三阴性乳腺癌的主药对，可以有效提高“空窗期”患者1、2 年无病生存率。常用药量：瓜蒌皮10～15 g，山慈菇6～9 g。

2.4 牡蛎-鳖甲：软坚散结

二者均味咸，性微寒，归肝、肾经，功善软坚散结，《药性论》曰：“鳖甲主宿食、癥块、痃癖气、冷瘕、劳瘦。”《本草纲目》言：“牡蛎可化痰软坚，消疝瘕积块。”刘彩凤等[22]研究表明，鳖甲、牡蛎等软坚散结类中药可有效消除结节并防止乳腺癌的复发转移。

李教授临床观察认为，由于激素水平、疾病本身、社会、家庭等多重因素影响，三阴性乳腺癌患者除原发病灶外，空窗期常并见甲状腺结节、乳腺结节、子宫肌瘤、卵巢囊肿等疾病，虽大多为良性，但仍对患者预后产生不良影响，乳腺结节病史更为乳腺癌复发的高危因素[23]，究其核心病机仍为肝郁痰凝。据此，李教授创立“一根藤上四颗瓜”理论，一根藤指肝经，四颗瓜指甲状腺、乳腺、子宫和卵巢，四者均在肝经循行之处，其病变皆为肝经之病也，三阴乳腺癌患者本以肝郁为先，经络不畅，复加多重压力致痰凝气滞，而生结节，结者散之，取鳖甲、牡蛎味咸气寒之性，入肝经而除寒热邪气，使营卫通，结节散，诸症瘳，临证中对于空窗期伴有形结节的三阴乳腺癌患者尤宜。常用药量：鳖甲15～30 g，牡蛎15～30 g。

2.5 橘核-猫爪草：理气散结

橘核味苦，性平，归肝、肾经，功善理气散结，《济生方》记载：“橘核丸可治卵核肿胀，偏有大小或坚硬如石。”猫爪草味甘、辛，性温，归肝、肺经，有化痰散结之效，《中药材手册》言其可治颈上瘰疬结核。现代研究表明[24-25]，二者均有广泛的抗肿瘤、抗氧化、调节免疫等作用。

三阴性乳腺癌较其他类型乳腺癌更易出现腋窝等区域淋巴结转移，而淋巴结转移阳性的患者预后往往更差[26]，故空窗期针对既往淋巴结转移阳性患者要积极干预。中医将肿瘤的淋巴结转移归为痰核、瘰疬范畴，李教授取类比象，认为橘核、猫爪草外观形态类似于肿大之淋巴结，故善用该药对治疗伴有淋巴结转移的三阴性乳腺癌患者。猫爪草力偏上行，可化痰散结消肿，主乳外淋巴结，橘核力偏下行，可疏肝络，散结止痛，主乳内淋巴结。二药相伍，一上一下，升降平衡，结节自消。常用药量：橘核10～15 g，猫爪草15～30 g。

2.6 半枝莲-蛇莓：清热解毒

半枝莲性寒，味辛、苦，归肺、肝、肾经，蛇莓性寒，味甘、苦，归肺、肝、大肠经，二药均有清热解毒散瘀之功。

李教授认为导致三阴性乳腺癌发生的是一种特殊类型的癌毒，其性稽留难祛，易走、易蹿、易藏，在经过手术、放化疗治疗后仍有余毒未清，余毒藏匿于脏腑滋生病络而导致复发转移，故在治疗过程中抗癌解毒尤为重要，半枝莲味辛携蛇莓入肺、肝之络清扫余毒，蛇莓略有小毒之性，以毒攻毒、增强荡涤癌毒之力，临床中对于以邪实为主的患者尤宜。临证中李教授会酌配陈皮、大枣、白术以防药过寒凉，若患者肝功能异常，李教授常以性平无毒之石见穿代替蛇莓，并配伍白芍、甘草柔养肝体。常用药量：半枝莲15～30 g，蛇莓10～15 g。

2.7 红花-水蛭：活血化瘀

红花性温味辛，归心、肝经，《本草汇言》记载红花可破血、行血、和血、调血。水蛭味咸苦，性平，归肝经，《本草经百种录》曰：“水蛭性迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破。”两药合用，可逐恶血，破积聚。

李教授认为三阴乳腺癌患者空窗期出现内脏转移，多因癌毒胶黏顽固，阻滞经脉致气血不行，瘀从中生，瘀久成积而致，法当活血化瘀，红花性辛温，可行血中之气，能泻亦能补，水蛭破血而不伤正，二者合用以化瘀消积，临证对伴有瘀血证表现的患者不论瘀血阻之新旧皆可用之。研究表明[27]，恶性肿瘤患者往往伴有血液高凝状态，其表现与中医之瘀血证类似，运用活血化瘀法可改善患者高凝状态，并降低复发转移风险。李教授运用此药对时常加用生甘草制约水蛭小毒之性，同时顾护脾胃，不宜长期服用。常用药量：红花10～15 g，水蛭3～5 g。

3 验案举隅

患者，女，56 岁，2018 年12 月行右乳癌改良根治术，三阴型，术后完成标准辅助放化疗。2019 年12 月10 日复查乳腺超声示：左乳结节伴可疑钙化灶，大小约1.3 cm×0.4 cm，BI-RADS 4a 类，嘱必要时穿刺明确诊断，患者惧怕未行，遂前往中日友好医院寻求中医治疗。2019 年12 月16 日初诊，刻下症：左乳胀痛，时轻时重，易生闷气，焦虑烦躁，右上肢疼痛，抬举受限，手足麻木，纳可，眠一般，二便调。舌淡红，边有瘀斑，苔薄黄少津，脉弦细。辨证为气滞血瘀证，治以疏肝理气，活血散结，方以柴胡疏肝散加减。处方：柴胡10 g、枳壳10 g、郁金10 g、玫瑰花10 g、合欢皮30 g、白芍15 g、生甘草5 g、川芎10 g、鸡血藤30 g、伸筋草15 g、醋鳖甲30 g、煅牡蛎30 g、橘核15 g、猫爪草30 g，15 剂，水煎服，并嘱药渣煎汤泡洗手脚。2020 年1 月13 日二诊述左乳胀痛及手脚麻木好转，情绪有所改善，但眠差多梦，腰酸无力，纳一般，二便调，舌淡红，舌体略胖大，苔薄白，脉沉细。考虑患者血瘀之证有所缓解，但添脾肾双亏，心神失养之症，故上方去郁金、川芎、鸡血藤、伸筋草，加生黄芪30 g、淫羊藿10 g、酸枣仁30 g、首乌藤15 g、半枝莲30 g，15 剂，水煎服。2020 年2 月10 日三诊述睡眠、情绪较前改善，左乳胀痛及手脚麻木消失，余无明显不适，舌淡红，苔薄黄，脉沉细。2020 年1 月13 日方去半枝莲、首乌藤，加瓜蒌皮15 g、山慈菇6 g，酸枣仁减至15 g，连服用2 个月后复查，左乳增生小结节降至BI-RADS 3 级，大小缩小至约0.3 cm，规律门诊服药至今，未出现复发转移。

按语：患者平素情志不遂，木失条达，肝气郁结，气滞血瘀而致左乳结节、乳房胀痛，气郁化火则见烦躁，肝在体合筋，其华在爪，肝失疏泄，经气不利则见肢体疼痛、麻木，遵《内经》“木郁达之”之旨，以柴胡疏肝散为基础方进行加减，方中柴胡疏肝理气为君；郁金、川芎行气活血止痛，合欢皮、玫瑰花宣通解郁，共为臣药；白芍、生甘草养血柔肝，鸡血藤、伸筋草舒筋活络，醋鳖甲-煅牡蛎和橘核-猫爪草药对理气软坚散结，共为佐药。全方共奏疏肝行气、活血止痛、理气散结之功。二诊时患者以脾肾亏虚、心神失养为主，故加用黄芪、淫羊藿健脾补肾，酸枣仁、首乌藤养心安神。三诊患者无特殊不适，治以抗瘤散结防复发转移为主，加用瓜蒌皮-山慈菇药对以化痰散结。