硒与桥本甲状腺炎的相关性研究进展

耿文倩 祁烁 陈晓珩 李哲 李会龙 刘美君 葛亚雪 丁治国

北京中医药大学东直门医院甲状腺病科，北京 100700

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是自身免疫性甲状腺疾病，发病率约5%[1]，女性高于男性[2]，多以甲状腺抗体滴度升高为主[3]，无特异性临床表现，是引发甲状腺功能减退的最常见原因[4]。组织病理学以甲状腺内淋巴细胞浸润为特征。HT 的发病机制目前认为是环境等因素触发具有遗传易感性的个体，打破个体的免疫耐受平衡，因此产生针对甲状腺自身抗原的自身抗体，导致甲状腺组织被这些抗体破坏，逐渐发展为甲状腺功能减退[5]。血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）的滴度阳性以及超声进行诊断[6-7]。目前尚无明确的治疗方法，以随诊观察为主；甲状腺功能减退者进行左甲状腺素（levothyroxine，LT4）替代治疗。硒作为一种重要的营养元素，不仅参与体内多种代谢活动，更与体内免疫调节功能有关[8-10]。近年来多项研究显示硒在桥本甲状腺炎的治疗领域具有一定的潜在作用，本文拟系统综述相关进展。

1 硒与硒蛋白

硒是一种人体必需的微量元素，构成硒代半胱氨酸后以多肽链的形式形成硒蛋白从而发挥作用，对人体健康至关重要[11]。目前研究发现的人体内硒蛋白多达35 种以上，这其中主要的硒蛋白家族包括谷胱甘肽过氧化物酶系（glutathione peroxidase，GPxs），硫氧还蛋白还原酶系（thioredoxin reductase，TRxs）和碘甲状腺素脱碘酶系（deiodinase，DIOs），它们与甲状腺关系密切，能够参与甲状腺激素代谢、调节甲状腺氧化还原平衡[12]。谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）催化过氧化氢和有机过氧化物的还原，可以保护甲状腺细胞免受氧化应激的损伤，GPx 中硒代半胱氨酸位于该蛋白酶的催化部位，使硒可以称之为一种抗氧化剂[13]；硫氧化还原蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TRx）和还原型辅酶Ⅱ（reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）构成了生物体内行使氧化还原功能的主要系统——硫氧化还原系统，该酶同时对胚胎发育也起着关键作用[14]。脱碘酶（deiodinase，DIO）主要在T3和T4的转化中起到作用，脱碘酶1（deiodinase 1，DIO1）和脱碘酶2（deiodinase 2，DIO2）可以通过除去5’-碘将T4转化为T3，从而激活T4，而DIO1 和脱碘酶3（deiodinase 3，DIO3）可以通过将T4转化为无生理活性的rT3来阻止T4被激活[15]。在甲状腺外，DIO2 负责靶组织中T4到T3的局部转化[16]。另外，硒蛋白S（Seleno）通过将错误折叠的蛋白从内质网向细胞质的逆向转运，从而控制内质网的炎症反应[17]。

2 硒元素与甲状腺系统的病理生理学研究

2.1 生理学

甲状腺中硒的浓度高于其他大多数器官，其细胞中表达多种硒蛋白，主要功能包括抗氧化、抗炎，并直接参与甲状腺激素的合成[18]。

硒在甲状腺激素合成过程中起重要作用。在过氧化氢（hydrogen peroxide，H2O2）存在的前提下，通过甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）参与完成甲状腺激素合成需3 个过程，即碘活化、酪氨酸碘化及碘化酪氨酸偶联。H2O2作为甲状腺激素合成中的重要底物之一，构成了甲状腺内的双氧化酶体系，但同时因其强氧化性，又会造成甲状腺组织细胞的局部氧化损伤。因此正常甲状腺内存在另一套系统能够将这一过程产生的H2O2有效地还原为水和氧。硒蛋白中的GPxs 是甲状腺内最主要的还原H2O2的酶系。GPxs 由多种酶组成，硒代半胱氨酸位于该酶的催化位点，体内硒含量反映该酶的活性。也就是说，甲状腺内甲状腺激素的正常合成，不仅受碘水平、TPO 活性的影响，也与甲状腺H2O2水平、硒水平密切相关。因此，硒通过硒代半胱氨酸-GPxs 这种硒蛋白，参与甲状腺激素的合成。

从甲状腺激素的代谢过程来看，DIO1 和DIO2 催化T4转为T3，DIO3 催化T4转化为rT3。硒代半胱氨酸处于催化中心位点。体内硒水平直接影响到DIOs 的活性，其中影响最大的是DIO1。此外，硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2（sequence-binding protein 2，SBP2）结合蛋白基因突变，导致DIO 活性异常，从而使血清促甲状腺激素升高，T4升高，T3水平下降。

2.2 病理生理学

流行病学研究显示，硒摄入状态与多种甲状腺疾病相关[19]，硒缺乏可能是引起甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺癌等多种甲状腺疾病的相关因素，包括HT[20]。Rostami 等[21]临床研究结果显示，富硒对甲状腺具有适当的保护作用，而缺硒可能是导致HT 发病风险增高的重要原因。Vasiliu 等[22]动物实验结果也证明，在Wistar 大鼠中施用硒制剂对甲状腺炎症细胞具有保护作用。

在病理机制方面，HT 的特征是存在针对甲状腺过氧化物酶的自身抗体（thyroid peroxidases antibody，TPOAb），该抗体与甲状腺功能障碍密切相关，并往往与进行性甲状腺损害和淋巴细胞炎症相关[23]。在动物模型中，GPx 受损可能会导致甲状腺细胞的氧化（自由基）损伤，从而导致组织纤维化及组织修复功能受损。另外，鉴于硒在免疫系统中的重要作用，这一疾病进程可能与T 细胞和B 细胞介导的免疫功能受损有关[24]。并且有研究发现，在炎症性疾病中硒状态呈下降趋势且硒蛋白生物合成功能受损，因此可能需要补充这种微量元素来对抗炎症[25]。另外，硒对HT 患者有一定的免疫调节作用，可能是通过打断免疫反应的连锁效应或阻断细胞免疫应答的某一个环节，从而减少TGAb、TPOAb 的产生，进而发挥免疫调节作用，缓解甲状腺的自身免疫炎症反应。

3 硒制剂在甲状腺免疫中的应用研究

硒在甲状腺激素合成与代谢、甲状腺氧化还原系统中扮演着重要角色，缺硒可能是多种甲状腺疾病的诱因。补硒是否可达到防治甲状腺疾病的目的，成为目前国际研究关注的热点。现阶段研究主要集中在硒对自身免疫性甲状腺疾病尤其是HT 的治疗方面。

基于上述硒与甲状腺之间的联系，在自身免疫性甲状腺炎尤其是HT 患者中进行了一些应用有机和无机硒化合物的研究，这些研究一般将降低TPOAb滴度作为有效观察指标，以评价硒治疗HT 的效果。

Wang 等[26]学者开展的一项包含364 例HT 患者的随机、安慰剂对照、双盲试验显示，硒治疗后HT 患者的血清硒浓度显著增加，3 个月时TPOAb 滴度下降了10.0%，而在6 个月时又下降了10.7%，而接受安慰剂的患者在随访期间TPOAb 滴度有增长趋势，并且提出，可能存在重要的遗传成分影响个体间TPOAb滴度下降的差异。Nacamulli 等[27]研究围绕生理剂量的硒制剂是否能够影响自身免疫性甲状腺疾病的疾病进程这一问题，将76 例受试者随机分为空白对照组和亚硒酸钠组（80 μg/d）。结果显示，在随访6 个月后，亚硒酸钠治疗能有效预防甲状腺回声降低，在长达12 个月的随访中，亚硝酸钠组TPOAb 和TgAb 水平持续性降低。王霏鹭等[28]分析HT 伴甲减患者应用硒酵母片与LT4联合治疗对甲状腺相关自身抗体的影响发现，治疗后研究组患者TGAb 水平[（318.23±91.46）kU/L]、TPOAb 水平[（207.03±60.46）kU/L]低于对照 组[（562.51±92.19）、（381.52±56.19）kU/L]，差 异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示这项包含硒的联合治疗方案对降低HT 甲减患者的甲状腺自身抗体安全有效。屈春梅等[29]探讨补硒治疗对甲状腺功能正常的HT 患者免疫应答功能的影响，治疗组口服硒酵母片6 个月后，TPOAb、TGAb 水平与治疗前及对照组相比显著降低（P＜0.05）。冼秋花等[30]研究发现，补硒治疗3、6 个月后均能降低HT 患者体内TPOAb、TGAb 水平（P＜0.05），对甲状腺功能无明显影响。基于以上研究，认为HT 患者应用硒制剂治疗，能够改善机体甲状腺相关自身抗体水平，且不会增加不良事件的发生概率，临床用药安全性高。

此外，目前已有许多针对HT 患者补硒疗法随机对照试验研究的系统评价和meta 分析。一项涵盖23 个临床试验的分析结果发现，在接受LT4治疗的人群中，补硒治疗的患者在第3、6、12 个月时TPOAb 水平均降低，而TgAb 的水平仅在12 个月时下降；在未接受LT4治疗的人群中，硒组在第3、6 个月后，TPOAb水平显著降低，而TgAb 水平仅在第3 个月时下降，TSH 水平无明显变化，但是硒组报告不良反应的风险明显更高[31]。还有一些临床试验发现，补硒治疗12 个月HT 患者的TGAb 滴度降低，甲状腺回声性改善，主观幸福感增加[32-33]。但是，许多研究在方法学上存在着一些缺陷，例如，没有设置双盲，没有安慰剂对照[34]，或者没有考虑到碘的摄入差异等。在HT 疾病进程方面，Winther 等[35]在一项涵盖11 个临床研究的系统评价与meta 分析中得出结论，对补硒治疗进行随访，HT患者的促甲状腺激素、健康生活质量及甲状腺超声没有改善。另外有研究质疑，不能简单依据基线硒状态、疾病进程、基线TPOAb 滴度、所用硒的形式或剂量来轻易地解释某些研究的益处[36]。这些证据提示，仍需要大量设计良好、证据严谨的RCT 试验来验证硒治疗HT 在抗体滴度、疾病进程、生活质量方面的有效性。

硒与人体的营养供给、细胞代谢、免疫调节等息息相关，也影响着HT 等自身免疫性疾病的产生与进展。硒以硒蛋白的形式参与了甲状腺激素的合成与代谢，从而影响甲状腺的功能。目前的证据不能证明补硒在HT 的治疗中是合理的，仍缺乏样本量大、质量等级高的随机对照试验研究来佐证这一治疗效果，且硒对其发病机制的影响仍未十分明确。由于补硒能够提供潜在获益，且尚无明确临床不良反应，因此可以考虑在HT 疾病中尝试性使用硒制剂治疗，但尚不足以成为标准治疗手段。随着实验技术的不断提高和对该研究领域的不断深入探索，将会更好地解释硒与HT 之间复杂的作用机制，为硒治疗HT 提供更加有力的证据，从而为HT 疾病的防治开拓新思路。