脓毒症与肠道微生物相互作用的研究进展

白圆圆 董贝贝 于泳浩

天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052

脓毒症是由潜在或感染等因素引起的全身炎症反应，可诱发感染性休克及多器官功能障碍危及生命。全球每年有超过1000 万严重脓毒症病例，每天约14 000 人死于脓毒症[1]。脓毒症不仅严重影响患者的生活质量，而且给患者及其家庭带来了沉重的经济负担[2]。除了抗生素和全身支持治疗以外，目前尚无有效的治疗方法，因此脓毒症的发病率和死亡率至今居高不下。肠道微生物参与了脓毒症的发生发展过程，可能成为脓毒症潜在治疗靶点[3]。本文将综述肠道微生物群与脓毒症相互作用的相关研究进展。

1 肠道微生物群对脓毒症的影响

1.1 肠道微生物群的破坏影响宿主对脓毒症及相关器官功能障碍的易感性

虽然关于肠道微生物群的变化对成人脓毒症的易感性的影响尚缺乏系统完善的总结，但一项早期研究已经证明了肠道微生物群的定植和易位在术后脓毒症中的致病作用，即肠道菌群多样性降低、致病性革兰氏阴性菌和肠球菌相对丰度较高的患者脓毒症的发病风险更高[4-6]。

此外，肠道微生物多样性的变化也影响动物模型中宿主对脓毒症的反应。在一项动物实验中[7]，来自不同供应商，基因相同的小鼠却具有组成不同的肠道微生物群落（即β 多样性）和不同数量的多样性（即α多样性），且α 多样性较大的比α 多样性较低的脓毒症小鼠存活率更高，而共居后因达到了α 和β 两组间多样性的平衡，生存率显著提高。将脓毒症存活小鼠的肠道微生物通过粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）给易感脓毒症小鼠时，其发病率显著降低[8]。脓毒症的动物实验中[9]发现，肠道微生物的群落结构和多样性的失衡对脓毒症的死亡率产生不利影响[10-11]。

许多小鼠模型已经证明了“肠-器官轴”的存在，例如“肠-肺轴”和“肠-脑轴”等[12]。除了细胞因子，这些轴可能与肠道微生物相关分子模式（microorganism-associated molecular patterns，MAMPs）如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白，以及微生物衍生的代谢物相关，这些代谢物能够从肠道转移到远处器官，可能通过调节免疫细胞增强促炎反应，起到多器官保护作用[12-13]。但是，一旦发生肠道菌群失调和肠黏膜屏障完整性和通透性破坏，将增加肠道MAMPs 向肠系膜淋巴组织中转移，从而引起各种系统疾病的发生和发展[14-15]。

在人体中，肠道微生物群的破坏是否会加重脓毒症及其结局现仍不清楚[16]。肠道微生物可能是调节全身性脓毒症炎症反应综合征的众多因素之一，但需要更多的研究来阐明肠道微生物参与脓毒症发生发展的具体调控机制。

1.2 肠道微生物影响宿主对脓毒症的易感性的相关机制研究

1.2.1 条件致病菌的激活 在保护性共生菌群存在的情况下，存在于健康宿主肠道内的具有潜在致病性的细菌（即致病菌）可能无法增殖并引起疾病，但保护性菌群的缺失会引起致病菌的大量增殖[17-18]。在一项实验中，喂食高脂饲料或正常脂肪饲料的小鼠被给予广谱抗生素后行肝部分切除术。结果显示，与喂食正常饲料[19]的小鼠比较，高脂饮食的小鼠肠道微生物群的微生物多样性降低，术后生存率下降，多重耐药性革兰氏阴性菌数量增多，肠道细菌传播更多，死亡率更高。因此，肠道微生物多样性的减少可能导致肠道菌群易位，引起致病菌的大量繁殖，破坏肠道保护屏障，增加机体对疾病的易感性。

1.2.2 宿主免疫反应的改变 微生物对宿主免疫反应的影响始于新生儿时期肠道微生物在消化道的定植此后可以改善宿主免疫功能障碍，使其对脓毒症的易感性降低[4]。由于T 细胞对特定细菌抗原的反应性提高，当脓毒症存活小鼠暴露于与其肠道定植菌群相似的脓毒症致病细菌时，其预后显著改善[20]。肠道微生物同样影响宿主的体液免疫[21]：根据细菌同源性特征，共生菌群直接产生IgA，在之后宿主对脓毒症的免疫反应中起到保护作用。上述结果表明，肠道微生物群“启动”免疫系统，包括细胞免疫和体液免疫，从而改善机体对脓毒症的免疫反应。

然而，脓毒症发生后，肠道微生物丰度降低，包括肠道真菌和/或真菌分子的丰度，艾克曼菌属和毛螺旋菌属相对丰度及运动预处理（与肠道微生物群落结构和丰度的差异有关），会影响宿主的免疫炎症反应，从而在脓毒症发生发展中发挥着关键作用[8-10,22-26]。

1.2.3 有益微生物代谢产物的产量减少 已有报道[4]称肠道微生物群产生的短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）能够调节肠道微环境。数据显示[27]，产生短链脂肪酸丁酸盐的细菌的丰度较低可能是脓毒症发生的危险因素[28]。急性口服丁酸可抑制小鼠下丘脑促食欲素神经元的活动，抑制孤束核和迷走神经背侧复合体的神经元活动，提示丁酸对肠-脑神经回路有动态调节作用[29]。在体外，丁酸刺激大鼠小胶质细胞和海马细胞可以降低LPS 诱导的炎症反应，但在小鼠小胶质细胞中，它表现出促炎作用[14]。进一步研究发现缺乏肠道内SCFAs（包括乙酸、丙酸和丁酸）以及相关肠道拟杆菌属和毛螺旋菌属小鼠的小胶质细胞形态和基因表达均发生了变化，但通过外源性给予SCFAs 后，小胶质细胞免疫缺陷得到了显著改善[30]。

由此可见，肠道菌群的改变可诱发脓毒症的机制，可能与致病菌的增殖，免疫反应失调，有益于SCFAs的产生减少有着密切的关联。

2 脓毒症对肠道微生物群的影响

2.1 脓毒症加重肠道微生物群的破坏

肠道菌群不仅影响脓毒症发病前宿主对脓毒症的易感性，脓毒症的病理进程也会进一步加重宿主肠道菌群结构的异常。已有一篇关于脓毒症对肠道微生物潜在影响的综述发表在了《柳叶刀》杂志[31]。脓毒症患者胃肠动力受损，肠上皮完整性被破坏，导致“有益”厌氧菌的丧失（如毛螺菌科和瘤胃球菌科），进一步加重了肠上皮功能的损害，并引起机会致病菌的扩张和潜在移位[12]。同时，研究者们发现脓毒症对微生物群的影响不仅限于胃肠道，还影响到了其他组织器官，如肺部和皮肤微生物群的组成[31]。在一项临床研究认为脓毒症患者的粪便中SCFAs 较少[4]，可能会加重脓毒症患者的肠道上皮完整性破坏和免疫功能障碍[3-4]。几项前瞻性队列研究发现，脓毒症患者肠道微生物多样性减少与潜在致病菌相对丰度较高存在相关性[4,24]。

2.2 脓毒症的肠道微生物与终末器官损伤

脓毒症通过多种机制影响终末器官损伤，包括“肠-器官轴”中肠道微生物结构和功能的改变。脓毒症患者肠上皮细胞凋亡和坏死，导致肠黏膜屏障严重受损，使得大量细菌和毒素经循环系统转移至肠外器官，进一步加重机体免疫紊乱，最终可能引起多器官功能衰竭。脓毒症小鼠的实验中发现，肠道微生物来源的SCFAs 对急性肾损伤具有保护作用[32]，同样，脓毒症小鼠肠道微生物对盲肠结扎穿刺法诱导的脓毒症小鼠的死亡和肝损伤也具有重要的保护作用[8]。肠道微生物还可以通过调节宿主炎症反应间接影响谵妄的发生，在脓毒症诱发谵妄的动物实验中报道了肠源性细菌易位到脓毒症患者的大脑中，使脓毒症小鼠的微生物群多样性下降，引起认知功能障碍[26,33]。由于肠道微生物通过“肠-脑轴”调节中枢神经系统[12]，因此细菌易位也可能与脓毒症的急性神经炎有关。更加意外的是，肺部未受侵的脓毒症小鼠的肺部微生物群中富集了肠道特异性细菌（主要是拟杆菌属）[34]。

3 基于微生物的双向治疗

3.1 选择性肠道去污、益生菌及其制剂

在过去的30 年里，关于靶向肠道微生物改善危重患者的预后研究取得了显著进展。选择性肠道去污（selective decontamination of the digestire tract，SDD）是指使用不被肠道吸收的抗生素清除肠道内定植菌群，抑制肠道条件致病菌增殖，在一定程度上减少肠道菌群易位的发生[35]。

益生菌，即具有潜在有益特性的细菌，是研究最多的预防脓毒症和改善脓毒症预后的微生物疗法。伴有肠道菌群失调的危重患者早期行肠内营养联合益生菌可改善胃肠排空能力、促进肠道营养吸收，还可抑制病原菌生长，维持肠道免疫平衡，改善患者生存质量[35]。念珠菌感染的早产儿补充益生菌后可减少由念珠菌导致的胃肠道定植和侵入性感染，减轻脓毒症早产患儿的神经损伤[36]。一项临床研究中，肝性脑病患者服用益生菌及其合生元后其认知功能障碍得到了显著的改善，提示益生元可能通过“肠-脑轴”对脑功能产生影响[14]。

Morowitz 等[22]在小鼠粪便中发现，艾克曼菌（一种从粪便中分离到的严格厌氧肠道菌）与脓毒症生存率增加有关；在另一项研究中[37]，艾克曼菌通过引导T细胞分化，提供了可能改善脓毒症预后的一种治疗选择。但将这些发现应用于脓毒症患者之前，还需考虑益生菌治疗对宿主菌群的结构和对肠道微环境的潜在不利影响。

3.2 粪便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）

FMT 可在受体体内定植于整个肠道。因此，FMT或许可以重建更强大的微生物群，通过多种机制影响脓毒症患者的预后，如SCFAs 的产生对宿主的免疫调节作用等。近年来有许多FMT 成功地应用于治疗脓毒症患者多器官功能障碍和肠道菌群失调的研究报道，尤其FMT 是对难治性艰难梭菌感染的疗效确切，有效率可达80%～90%[7]。Wei 等[38]发现，将健康大鼠肠道菌群移植给脓毒症大鼠后，脓毒症相关脑病的症状得到明显改善。

4 小结

肠道微生物通过多种途径影响宿主对脓毒症的易感性和免疫反应。一旦脓毒症发生，肠道菌群的异常改变也会受其影响而进一步恶化，从而引起多器官功能障碍，包括ARDS 和谵妄等。在脓毒症发生前或发病过程中改变肠道微生物的策略（如FMT），可能会改善宿主体内微生物结构和功能。因此，了解肠道微生物群和脓毒症之间相互作用的机制对探索脓毒症新的治疗靶点具有重要的科学意义和临床价值。