快节奏生活下饮食与胃癌发生关系的研究进展

张爱斌，于 潇综述，王玉平，陈兆峰审校

0 引 言

自古以来，便有“病从口入”一说，不言而喻，疾病与饮食习惯不可分割，胃癌亦是。源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤胃癌，其发病率及死亡率一直居高不下，相关流行病学调查结果显示其居于世界范围内癌症发病率的第5位，同时居于癌症死亡率的第3位；研究表明胃癌的发生并不是某一单一因素促成，而是多病因多步骤共同导致的复杂过程，且饮食习惯在胃癌等疾病的发生发展中不容忽视[1-3]；相比较一些具有典型临床特征的肿瘤，早期胃癌临床特征并不具备特异性，大多数患者在初诊时已处于中晚期，然而由于高昂的治疗费用和现有治疗方案的局限性，对于胃癌而言，预防是最有效的手段，因此从饮食方面入手有可能是最贴近日常生活的早期控制手段。

1 高糖饮食与胃癌发生的关系

在快节奏的生活模式下，为了迎合人们繁忙的工作学习，像饮料及甜点等含糖量较高的包装食品纷至沓来，这些高糖食品由于具有高适口性、方便易携、富含高能量营养素，顺理成章成为备受欢迎的食品，一些人甚至以此为主食。美国一项研究中发现[4]，调查人员使用主成分分析从13466名队列参与者中确定了4种主要的饮食模式，通过使用Cox回归模型估计了总死亡率和癌症死亡率的危险比，发现高糖饮食模式使得癌症死亡率风险增加33%。也有研究表明高糖高能量食物不仅是肥胖的重要诱因，更是包括消化道肿瘤在内的多种疾病的不可忽视的重要危险因素[4-6]。

1.1高糖饮食引起肠道微生物改变诱导胃癌的发生发展研究表明肠道微生物群的改变可能会诱发癌症在内的多种疾病的发生和进展[7]，正常情况下，肠道微生物各个菌群彼此制约依存达到成动态平衡，以保证宿主正常的生理活动，然而饮食习惯、地理环境、以及一些抗菌药物的使用都可造成其菌群失调。在一项研究中，研究者以广西巴马小型猪为研究对象，将其分成高脂高糖喂养组和普通喂养组，进行了为期30 d的饮食干预，利用16SrRNA 基因测序技术分析高脂高糖饮食对广西巴马小型猪肠道微生物生理机能、构成、等方面的相关影响，结果发现高脂高糖喂养使得其肠道菌群组成和比例发生紊乱，具体表现为肠道微生物的多样性的降低以及菌群结构的改变[8]。另外一研究表明通过RNA测序，发现肠道菌群对宿主mRNA的甲基化修饰可以起到抑制效果，从而维持基因的稳定性，然而肠道微生物改变使这种抑制作用将减弱，此外肠道菌群还可通过调控宿主免疫系统、影响宿主代谢反应及与肿瘤直接接触等途径促进肿瘤的发生和进展[9]。研究证实高糖饮食中的相关成分比如阿斯巴甜、蔗糖素和糖精不仅会破坏肠道免疫平衡[10]，使得肠屏障功能受损，而且会打破肠道微生物群的平衡，造成其多样性降低，进而诱发系统性炎症，激活宿主先天免疫，诱导宿主信号通路改变，为幽门螺旋杆菌感染创造条件[11- 12]。

1.2高糖饮食引起超重肥胖诱导胃癌的发生发展相关研究表明长期的高糖饮食供给机体的能量远远超过其体实际需求量，造成能量摄入与消耗之间供过于求，因而导致体内脂肪增加引起超重肥胖[12-14]，根据相关调查显示在≥18岁的成年人中，超重 [体质指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2) ]和肥胖(BMI≥30 kg/m2)的患病率分别为39%和13%，且肥胖已被证实是是肾癌、胃贲门癌等13种不同癌症的重要危险因素。在韩国的一个前瞻性队列研究中，研究者发现持续性肥胖人群与发生胃癌的风险呈正相关，与非持续性肥胖组相比较，其发生胃癌的风险增加了11%，与持续性肥胖组相比较，发生胃癌的风险增加了20%[12]。研究表明肥胖在肿瘤发生过程中的机制一方面在于肥胖会造成机体胰岛素抵抗[15]，当血糖持续升高时，高血糖将促使胰岛素过量分泌，造成高胰岛素血症状态，使得胰岛素样生长因子结合蛋白降低，继而游离胰岛素样生长因子1水平上升，此外长期高胰岛素血症降低了性激素结合球蛋白，使得循环中的雌激素和雄激素增加，以上均可以促进肿瘤的发生发展。研究还表明肥胖患者相比较正常体重的人群，不仅脂联素会分泌增多，同时瘦素水平亦会升高；肥胖个体持续性瘦素水平升高会造成瘦素抵抗，使得机体向下丘脑传递的代谢信号受损，最终导致食欲不受抑制，能量代谢受阻，脂肪增加[5, 15]；此外瘦素还可以使炎症持续存在，炎症使得脂肪细胞释放IL-1β、TNF-a及IL-6等炎症介质产生增加，TNF-α可以通过激活核转录因子KB(nuclear factor-kappa B,NFKB)这一信号通路促进癌变，IL-6亦被证明是一个强致癌炎症介质，此外炎症介质还会激活肿瘤微环境中的免疫细胞, 形成的炎性微环境随后在癌症信号通路的聚集点诱导组织损伤及DNA损伤诱导肿瘤发生，且被激活的炎性微环境可以加剧幽门螺旋杆菌的感染。研究表明炎症介质增多还可导致脂肪细胞释放的脂联素生成减少，不同于瘦素，脂联素是脂肪细胞释放的一种诱导凋亡的生物活性分子及胰岛素增敏剂，它可以通过促进机体对葡萄糖的摄取，抑制其产生及降低肌肉中三酰甘油的摄取等途径调控机体血糖及维持胰岛素敏感性，因此脂联素的减少会导致持续高血糖状态，胰岛素抵抗，从而介导肿瘤的发生发展[5, 12, 15-16]。

2 辣椒与胃癌发生的关系的研究

2.1 辣椒与慢性胃炎、癌症等疾病发生的现状研究与调查在我国的美食文化中，辣椒以其新鲜的蔬菜和调味品的双重身份一直扮演着十分重要的角色，我国人民大多喜食辣，尤其四川、重庆、湖南、贵州等地，因而我国不仅是辣椒生产大国，更是辣椒消费大国，尤其近年以来，随着火锅文化的盛行，辣椒更是一举成为备受人们青睐的食物。在日常生活中，辣椒与疾病的关系一直备受争议。然而最近美国发表了关于美国、中国等国家的57万人的人群研究报道指出经常吃辣的人群相比较不吃辣对的人群全因死亡风险会降低25%，恶性肿瘤导致的死亡风险可降低23%，心血管疾病导致的死亡风险亦可降低26%[17]。在一项以大鼠为研究对象的研究中研究者发现长期食用辣椒素可不仅可以使得TNF- α、IL-1β、IL-6和COX-2 mRNA等炎症介质基因的下调[18]，同时辣椒素还可以抑制胃炎模型中炎症介质基因的上调，阻断炎症细胞的浸润，缩小了溃疡面积，进一步证实辣椒素可抑制及预防慢性炎症的发生发展。

2.2辣椒预防癌症发生的相关机制研究研究表明辣椒素可通过与其受体结合调控脂质代谢，促进脂肪细胞因子的释放，促进脂肪分解，抑制脂肪合成，从而达到减重的目的，进而通过控制体重预防肥胖在癌症等疾病中的进展[19]。另一项研究表明，辣椒素是一种潜在的抗肿瘤化合物，它是第一个从食物中获得的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶-1(histone lysine-specific demethylase 1A,KDM1A)有效抑制剂，并且辣椒素还具有抑制胃癌增殖细胞迁移和逆转细胞内上皮细胞-间充质转化的作用，KDM1A是于2004年首次被发现的组蛋白甲基化的消除剂，同时有报道称其在多种癌症中均有过度表达并被认为是癌症治疗的药物靶点，且KDM1A被证实可以促进癌细胞发生，此外辣椒素还可通过防止亚硝酸胺等致癌物的形成、诱导胰高血糖素样肽-1分泌、改善血糖稳态、降低胆固醇血脂含量、抗氧化、抵抗炎症等多种途径在不同类型的癌症中体现其独特的抗癌活性，同时研究表明辣椒素与常规化疗药物或放疗联合使用，不仅可以提高患者对癌症治疗的敏感性，减少其不良反应，而且能增强患者的耐受性，比如乳腺癌及胃癌等癌症[20-21]。

3 间断禁食与胃癌发生关系的相关性研究

近年来，在快节奏生活的冲击下，肥胖带来的健康隐患日益凸显，间断禁食模式正好迎合了低热量的饮食趋势, 它是一种涉及反复周期性能量限制的饮食疗法，因其多种健康益处而被广泛采用，它包括隔天禁食24 h，非连续天每周禁食2 d(5+2 轻断食)及限时喂养等模式。研究表明间断禁食不仅可以促进机体新陈代谢、预防肥胖，而且能够通过影响癌细胞的能量消耗、机体代谢物质的及时转运、优化机体能量利用等生理过程进一步阻遏肿瘤形成，增强抗肿瘤免疫应答，此外间断禁食同时还可以降低心血管疾病、糖尿病、肥胖及痴呆症等疾病的发病率[22-23]。

3.1间断禁食通过重塑肠道微生态预防肿瘤发生近年来相关研究表明代谢综合征和癌症等各种疾病都与肠道菌群的生态失调有关[24]，其平衡受多种因素影响，饮食在这些众多因素中不可忽视。在一项研究中，为研究不同禁食方案对健康小鼠肠道菌群的影响，采用16S rRNA法对粪便微生物群落进行分析，禁食组和非禁食组之间以及各亚组之间按每日禁食时间的不同，肠道微生物组成均发生了显著变化，且这些当间歇性禁食作为一种干预策略来塑造肠道菌群时，应考虑每日禁食时间的长短[24]。在一项研究中[25]，通过对不同禁食应激条件下鲫鱼肠道微生物群落的研究，研究发现间歇性禁食不仅显著提高了肠道超氧化物歧化酶和溶菌酶的生物活性(P< 0.05)，而且显著提高了肠道微生物群的多样性和生态系统稳定性(P< 0.05)，该研究揭示了间断禁食可以建立稳定的肠道细菌群落结构，提高肠道微生物多样性和宿主免疫力，且肠道微生物的营养调节与免疫功能之间可能存在密切联系。在另一项研究中，通过对果蝇实施不同程度的间断禁食方案，研究证实发现在成年期开始时，只需1个月的2 d喂食和5 d禁食方案就足以延长寿命，同时该研究亦表明间断禁食后40 d的肠道显示与年龄相关的病理显著减少，肠道屏障功能改善，一些细菌的相对丰度也有改变，间断禁食很可能是一种进化驱动力，这样宿主就可以选择能够承受饥饿的微生物群成员，当食物缺乏时，这些微生物可能会维持和提高宿主的生存，因此，恢复或重塑肠道微生态已被认为是预防和治疗癌症等疾病的新方法之一[26]。

3.2间断禁食通过自噬及生酮饮食等机制预防肿瘤的形成研究表明自噬是间断饮食条件下预防肿瘤形成的一个潜在机制，自噬可通过溶酶体降解途径回收分子和清除受损的蛋白质和细胞器，实现细胞内的稳态间断禁食可以增加脱氢酶辅酶NAD+辅酶水平[27-28]，刺激沉默调节蛋白1，并促进自噬，自噬与致癌和抗癌都有一定关联，但间断禁食导致饥饿诱导的自噬可能保护正常细胞的恶性增殖，原因可能在于在禁食条件下，脂肪酸在肝中产生的酮体是大脑能量主要来源，且酮体已被证明可以通过表观遗传机制抑制组蛋白去乙酰化酶，减少肿瘤生长并促进细胞分化，此外，β-羟基丁酸酮体作为一种内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，导致下游信号转导，保护抵御氧化应激。也有研究表明间断禁食可以选择性逆转维生素c诱导的kras突变癌细胞中血红素-加氧酶-1和铁蛋白上调，从而增加活性铁、氧种类和细胞死亡，且化疗则可以进一步增强这种效果，以此延缓肿瘤进展，同时它也可以增加多种肿瘤对化疗的敏感性[29]。另外一些研究指出间断禁食在啮齿动物和人类中通过激活DNA修复、热休克蛋白伴侣途径，抑制细胞增殖和细胞衰老，使得空腹血糖、胰岛素、瘦素水平和脂联素提高，增加胰岛素敏感性，均有助于抑制肿瘤的发生发展[22, 27, 29]。

4 展 望

在快节奏生活下的每个人都应该关注饮食习惯这一易控因素，深刻领会“病从口入”的内涵，远离甜食，严格管理体重，在日常饮食中适度摄入辣椒，间断禁食，将以上饮食观念运用于日常生活。虽然高糖饮食已被明确证实是癌症等疾病的重要危险因素，但它与胃癌发生的具体机制依然有待研究；对于辣椒素而言，虽然它对机体的意义得到了一定的证实与认可，但辣椒与疾病的关系在日常生活中仍有很大争议，希望今后更多的研究证实辣椒的功效，争取让其成有益于健康的饮食提倡，更好地运用于相关疾病的预防；目前关于间断禁食的研究仍处于初步阶段，且大量的数据来源于动物试验，人体临床试验的数据依旧有限，如果大型随机临床试验能够巩固禁食的安全性和有效性，相信间断禁食将可以更好地运用于生活及疾病预防。