中医药治疗脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征用药规律的数据挖掘*

祝 锦 古惠文 何健卓 郭力恒△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510403；2.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510120）

脓毒症（Sepsis）3.0定义是指机体对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍［1］，其中肺部是最常见的感染部位［2］。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种导致肺血管通透性增加、肺质量增加和充气肺组织丢失的急性弥漫性、炎症性肺损伤［3］，是脓毒症常见的器官并发症之一，其临床特点主要是进行性的低氧血症、呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。据有关流行病学调查，中国44家医院的2 322例脓毒症患者中，合并ARDS患者占68.2%，90 d病死率为35.5%［4］。目前对脓毒症相关ARDS的治疗主要是机械通气、液体管理、营养支持等对症治疗，但因其涉及人体病理生理多个方面，所以病死率居高不下。中医对于脓毒症相关ARDS并无明确的病名及辨证体系，多数归为“暴喘”“喘证”等范围。中医学通过整体观念和辨证论治的治疗原则对脓毒症相关ARDS有较好的疗效，有研究表明中医药治疗脓毒症相关ARDS，可以降低炎性指标、清除氧自由基、维持机体平衡等［5］。目前中医关于脓毒症相关ARDS尚未形成完整的论治体系，本研究通过整理相关数据库中关于中医药治疗脓毒症相关ARDS相关文献，对其进行用药规律分析，以期为临床工作者提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“脓毒症”“中医”“急性肺损伤（ALI）”“急性呼吸窘迫综合征”“临床研究”等为关键词（根据2012年柏林标准，已去除ALI概念，但部分文献仍在使用，故检索词包括ALI），检索中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、Web of Science、PubMed建库以来至2022年4月30日关于中医药治疗脓毒症相关ALI/ARDS的相关文献。根据纳入及排除标准，筛选并获得最终文献。

1.2 纳入及排除标准

1）纳入标准：文献为临床研究；研究对象符合脓毒症相关ARDS诊断标准；治疗以中医药为主要治疗方法；组方完整（包括自拟方、注射液及单味药提取剂）；有明确的临床疗效评价且证实中医药治疗有效。2）排除标准：非临床试验；重复用药的文献；综述及案例报道；中医治疗方法为针灸、中药外治等相关文献。

1.3 数据录入及处理

将筛选的数据录入Excel表格，参考“十三五”规划教材《中药学》《中华人民共和国药典》，药物名称、性味、归经按此标准，对同一中药的不同制法统计为同一名称（如法半夏和姜半夏统计为半夏，红参和人参统计为人参）。

1.4 数据分析

利用Excel对中药进行频数、药性、归经、功效等统计，应用SPSS Modeler 18.0和SPSS Statistics 28软件对用药频次高的中药进行关联规则和聚类分析，挖掘中医药治疗脓毒症相关ARDS用药特点，分析用药规律，为临床治疗药物加减和药对的使用提供依据。

2 结果

2.1 文献分析

根据纳入及排除标准，共纳入文献36篇，其中单独鼻饲10篇，单独灌肠2篇，中药注射液5篇。流程图见图1。

图1 具体检索流程图

2.2 中药口服或鼻饲或灌肠文献药物分析

2.2.1 中药频次及药效分析 31篇纳入文献中共使用中药83种，出现频次278次，用药频次前10位为大黄、厚朴、芒硝、枳实、苦杏仁、黄芩、瓜蒌、桃仁、甘草、石膏。对83味中药进行功效分类，归纳为清热药、泻下药、补虚药、活血化瘀药、化痰药、止咳平喘药、理气药、化湿药等15类，其中前3位分别为清热药67次、泻下药36次、补虚药35次，具体如表1，表2所示。

表1 口服或鼻饲或灌肠文献用药频次≥5次的中药

表2 口服或鼻饲或灌肠文献中药功效分析

2.2.2 四气五味及归经分析 对药物进行四气五味及归经分析，四气分布为寒31次、温18次、微寒14次、平9次、微温4次、凉3次、大寒2次、大热1次、热1次。五味分布为苦44次、甘37次、辛32次、咸7次、微苦5次、淡4次、酸3次、微辛2次。归经分布为肺46次、心38次、肝34次、胃27次、脾24次、肾20次、大肠10次、膀胱10次、胆9次、小肠7次、心包2次、三焦1次。结果如图2所示。

图2 口服或鼻饲或灌肠文献中药四气五味及归经分析

2.2.3 药物关联规则分析 对出现频数≥5的中药进行关联规则分析，设置支持度≥20%，置信度≥80%，采用Apriori算法，依据支持度从高到低进行排列，得到16条药物组合，前5项组合分别为枳实-厚朴，大黄-厚朴，枳实-厚朴、大黄，大黄-苦杏仁，大黄-芒硝，具体见表3。

表3 口服或鼻饲或灌肠文献中药关联规则分析

2.2.4 药物聚类分析 对出现频次较高的前20位中药进行聚类分析，选择Pearson相关系数，采用组间连接的方法，绘制聚类分析谱系图，如图3所示。最终得到3组药物组合，见表4。

表4 口服或鼻饲或灌肠文献中药聚类分析结果

图3 口服或鼻饲或灌肠文献中药聚类分析树状图

2.3 中药注射液文献药物分析

纳入的5篇文献中，出现的中药注射液分别为参麦注射液、丹参酮注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液以及血必净注射液。分析其主要成分，共出现14种中药，分别为丹参3次、人参2次、麦冬2次、金银花2次、红花2次、川芎2次、赤芍2次、当归2次、青蒿1次、栀子1次、山羊角1次、黄芩1次、熊胆粉1次、连翘1次。按功效分布为清热药8次、补虚药3次、活血化瘀药3次。四气分布为寒6次、微寒4次、温3次、微温1次。五味分布为苦8次、辛6次、甘4次、微苦2次、咸1次。归经分布为心10次、肝9次、肺6次、胆4次、脾3次、胃2次、小肠2次、肾1次、心包1次、三焦1次、大肠1次。

3 讨 论

脓毒症和脓毒症相关ARDS在中国古代并无确切的描述，但早在《黄帝内经》中就有对感染性疾病的描述：“今夫热病者，皆伤寒之类也”。六经辨证、三焦辨证及卫气营血辨证的提出，丰富了中医对脓毒症和脓毒症相关ARDS的认识。根据脓毒症发热、感染部位红肿热痛等临床特点，可将其归纳为“热病”“温毒”“走黄”“内陷”等范畴。而根据脓毒症相关ARDS时呼吸窘迫、呼吸衰竭等临床症状，可将其归于“喘证”“喘脱”“暴喘”范畴［5］。其发生病因可分为外因和内因两个方面，外因主要是外感六淫侵袭于肺，致肺气失宣发为喘；内因则主要是正气不足，《素问·评热病论》曰“邪之所凑，其气必虚”，饮食内伤、情志所伤、劳欲久病等均可使气机逆乱，脏腑功能失调而喘。结合“四证四法”理论，脓毒症相关ARDS病理因素主要有毒、热、瘀、痰［6］。随着中医急危重症医学不断发展，中医药治疗脓毒症相关ARDS的研究相继增多，本研究通过数据挖掘技术探索中医药治疗脓毒症相关ARDS的用药规律，为临床工作及后续研究提供依据。

用药方面，中药口服或鼻饲或灌肠文献出现频次前10的药物中，大黄属泻下药，其有效成分大黄素可以通过抑制脓毒症大鼠NF-κB的活化及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）促炎细胞因子的表达从而保护脓毒症急性肺损伤大鼠的肺组织［7］，同时可以有效减轻肺水肿程度［8］。厚朴则属化湿药，其中厚朴酚有效成分具有抗炎、抗氧化等作用［9］。芒硝同属泻下药，具有抗炎、泻下等药理作用［10］。枳实属理气药，具有破气消积、化痰散痞功效，对胃肠平滑肌有双向调节作用，可保护血管［11］。苦杏仁属止咳平喘药，具有镇咳平喘、润肠通便、抗炎镇痛、抗氧化等药理作用［12］。黄芩清热燥湿、泻火解毒，其成分黄芩苷可通过调节IL-1β、TNF-α水平、白细胞介素-10（IL-10）水平缓解脓毒症ALI大鼠肺损伤［13］。瓜蒌可润肺化痰、滑肠通便，有保护心肌缺血、抑菌、止咳和消炎作用［14］。桃仁活血化瘀、润肠通便，具有保护神经、抗炎、抗纤维化等作用［15］。甘草属补虚药，具有抗氧化、抗炎、免疫调节、抗病毒等多种药理作用［16］。石膏大寒，清热除烦止渴，可减少血管渗透性，使毛细血管致密化，能开腠解热、镇痉抗敏［17］。功效方面，使用频次最多的是清热药，其次是泻下药、补虚药。脓毒症ALI基本病机为脏腑功能失调，邪实正虚，肺失宣降，病理性质为本虚标实，病理因素包括热毒、痰、瘀［18］。脓毒症ALI最常见的临床表现是发热，盖因邪气亢盛，正气奋起抵抗邪气，正邪交争，故呈现热象。热者寒之，逆者正治，因此使用清热药必不可少。《黄帝内经灵枢集注·卷五》曰“大肠为肺之腑而主大便，邪痹于大肠，上则为气喘，故大肠之病，亦能上逆而反遗于肺”［19］。大肠传导功能受损，易可导致肺气失宣引发胸闷喘咳，故同时使用泻下药。《素问·刺法论篇》“正气存内，邪不可干”。《灵枢·百病始生》“逢热逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人”。这都强调了正气的重要性，在疾病的发生发展和预后过程中，关键取决于正气，正气通畅，脏腑功能正常，则发病轻微、预后好，故补虚药在疾病治疗过程中发挥了重要的作用。中药注射液文献中出现最多的也是清热药，进一步说明脓毒症ALI热毒侵袭的病机。

药物四气五味及归经分析，口服或灌肠或鼻饲文献及中药注射液文献规律相同，用药多寒、温，味多苦、甘、辛，归经多属肺、心、肝经。四气中寒性药最多，起到清热解毒祛邪的作用，同时温性药仅次于寒性药，虽然看似自相矛盾，但其实这是阴阳配伍的运用。清代何梦瑶《医碥》云“寒热并用者，因其人有寒热之邪夹杂于内，不得不用寒热夹杂之剂”，急危重症疾病往往病机复杂，呈现出寒热错杂、虚实并见的情况［20］，故临床运用时往往会寒温并用达到阴阳平衡。苦，能泄能燥，可清热泻火、泻下通便、燥湿化痰，清热药多味苦，适用于脓毒症急性肺损伤热毒、痰证。甘，能补、能和、能缓，具有补益和中、缓解止痛等作用，补虚药味多甘，适用于脓毒症ALI虚证。辛，能散、能行，可发散、行气、行血，多见于理气药、活血化瘀药。《神农本草经》最早记载了药物的归经理论，前人在用药实践中观察到一种药物对某一经或几经产生明显的作用。脓毒症ALI外感邪毒，加之正气不足，邪气袭肺，致热毒、痰、瘀互结。脓毒症ALI属于“暴喘”等范畴，肺、心同属上焦，心主血，肺主气，心主行血，肺主呼吸。心肺经脉相通，宗气贯心肺而司呼吸，肺主治节，协助心行血脉［21］。两者在生理、病理上相互影响，故暴喘后期多见心肺同病。肺失宣降、气机不畅也是脓毒症ALI发病的重要病机之一，肺主一身之气，其气主降；肝主疏泄，调畅全身气机，其气主升。两者一升一降，共同维持全身气机通畅。气机升降失常，气血运行不畅，津液聚而生痰，久则化热成瘀。肺、心、肝三脏的相互协调作用，对于脓毒症ALI的预后有重要意义。

对药物进行关联规则分析，发现主要药物组合为枳实-厚朴，大黄-厚朴，枳实-厚朴、大黄，大黄-苦杏仁，大黄-芒硝。大黄、芒硝、厚朴、枳实四者组成大承气汤。方剂大承气汤首见于《伤寒杂病论》“阳明病，脉迟，虽汗出不恶寒者，其身必重，短气，腹满而喘。有潮热者，此外欲解，可攻里也。手足濈然汗出者，此大便己硬也，大承气汤主之”，主要用于治疗阳明腑实证，具有峻下燥结、荡涤热实的功效。方中君药为大黄，可荡涤肠腑、泻热通便，臣药为芒硝，可咸寒泄热、软坚润燥，两者配伍增强泻下热结功效；枳实理气消痞，厚朴行气除满，两者可助大黄、芒硝加速排泄热结，共为佐使。中医理论“肺和大肠相表里”，其中肺属阴为脏，大肠属阳为腑，两者互为表里，在经络上相互络属。肺主气、主行水，大肠主津、主传导，两者间的功能相关影响。大肠的传导功能，有赖于肺气的肃降功能，肺肃降功能正常，则大肠传导功能发挥正常，大便随之排出。若大肠传导功能障碍，大便不通，则腑气不通，肺气宣降失常会导致喘咳胸满等症状。研究表明临床上脓毒症ALI患者多阳明腑实证，可予“攻下实热、荡涤燥结”之法进行治疗，达到肺肠同治的目的［22］。另外，苦杏仁主要作用于肺经，可肃降肺气，同大黄配伍进一步阐述了肺与大肠的关系。大黄入血分，活血化瘀，苦杏仁可行肺气，两者合而为用，可气血并治。

对高频中药进行聚类分析，得到3组药物组合。C1：大黄、芒硝苦寒泻下，共奏软坚润燥，泻热涤荡之功效；厚朴、枳实以行气消胀除满，两者合用，行气消痞之力增强；蒲公英、金银花清热解毒；桃仁、赤芍清热活血、润肠通便；黄芪、当归甘温，气血双补，同时活血润肠。可用于肠热腑实证，兼有虚证。C2：麻黄、附子，可宣肺散寒、固本通阳；黄芩清热燥湿、泻火解毒，栀子清三焦之热、凉血解毒，两者合用，清热解毒功效增强；加上丹参活血化瘀，祛瘀生新而不伤正；甘草润肺益气同时调和诸药。合而用之，适合于虚实夹杂证。C3：苦杏仁可宣发肺气、止咳平喘、润肠通便；石膏清热泻火；瓜蒌可清肺化痰，宽胸行气；葶苈子泄肺平喘，合用适用于痰热互结证。肺失宣发肃降，津液输布失常，可形成痰饮，同时有热邪袭肺，故可用此组合用药。

通过数据挖掘对中医药治疗脓毒症ALI进行用药频次统计、四气五味归经分析、关联规则及聚类分析，大黄是最常用的药物，基于“肺和大肠”理论，大肠传导功能正常，食物糟粕排除体外，则肺宣发肃降功能正常，脏腑功能协调，阴平阳秘；从功效上看，大黄可清热解毒、活血祛瘀、通腑泻下，基本对应脓毒症相关ARDS的病理因素，故在治疗脓毒症相关ARDS中起到重要作用。基本治法为通腑泄热、活血解毒、止咳平喘，同时兼以扶正祛邪。临床实践中，运用中西医结合治疗将成为主流，合理运用中医整体观念及辨证论治是十分关键的，本研究可为临床辨证及用药提供一定的理论基础。然由于本研究纳入文献数量偏少，数据挖掘方法亦有其不足之处，需进一步结合临床实践全面分析。