芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭疗效的Meta分析*

樊佳赛 杨梦溪 任景怡△

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院，北京 100029）

慢性心力衰竭（CHF）具有高患病率的特点，流行病学调查显示，全球CHF患病人数已超6 400万人，在我国≥35岁的居民中，患病人数约为1 370万。此外CHF患者预后极差，5年死亡率和再住院率分别达50%和80%［2-6］，因此CHF已成为全世界范围内的公共卫生问题。

芪苈强心胶囊和沙库巴曲缬沙坦作为现有循证医学证据最为充分的具有抗心衰作用的中药及西药，多项研究表明两者联合可有效提高左心室射血分数（LVEF）、生活质量及运动耐量，降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），改善CHF患者预后［2-6］。但因研究纳入样本量均较小且结论尚不一致，导致对两药联合应用治疗CHF的疗效不明确，因此本研究拟采用Meta分析方法，对芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF的疗效进行系统评价，旨在为指导CHF患者采用更佳药物联合治疗方案提供更多参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

纳入标准：研究类型为比较芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF疗效的随机对照试验；研究对象为年龄≥18周岁，符合CHF诊断标准，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ的患者，性别、年龄、病程、合并症等不限；干预措施方面，试验组为芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦加用其他常规抗心衰治疗药物；对照组为沙库巴曲缬沙坦加用其他常规抗心衰治疗药物；结局指标为接受治疗后NYHA心功能分级改善情况、LVEF、6 min步行距离（6MWD）、明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（MLHFQ）及NT-proBNP的变化。排除标准：病例报告、重复发表的文献、综述类文献；试验组及对照组治疗不符合纳入标准；资料不完整且无法获取。

1.2 文献检索

通过计算机检索各数据库建库至2022年5月15日发表的文献。检索数据库包括美国国立医学图书馆数据库（PubMed）、Cochrane循证医学数据库、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据知识服务平台和维普数据库。采用主题词和自由词结合，PubMed检索策略为：（（（（（（heart failure［MeSH Terms］）OR（Cardiac Failure［Title/Abstract］））OR（Heart Decompensation［Title/Abstract］））OR（Myocardial Failure［Title/Abstract］）） OR （Congestive Heart Failure［Title/Abstract］））AND（qiliqiangxin［Title/Abstract］））AND（（ARNI［Title/Abstract］）OR（sacubitril/valsartan［Title/Abstract］））。中文检索词包括“慢性心力衰竭”“芪苈强心胶囊”“沙库巴曲缬沙坦”等。此外，手工对相关参考文献进行核查，对数据库进行补充。

1.3 质量评价

2名研究者独立检索相关文献并完成文献质量评价。采用Cochrane评价手册推荐的质量评价标准评价文献的潜在偏倚，主要依据包括：1）随机序列产生；2）分配隐藏；3）对研究者和受试者施盲；4）研究结局盲法评价；5）结局数据的完整性；6）选择性报告研究结果；7）其他偏倚。

1.4 数据提取

2名研究者独立阅读全文并进行文献筛选及资料提取。筛选方面首先排除重复文献，进而通过阅读题目和摘要进行初筛，剔除明显不相关文献并尽可能保留符合标准者。最后阅读全文，结合纳入及排除标准复筛并确定最终是否纳入。文献主要提取内容如下：1）纳入研究的基本信息，包括题目、发表时间和第一作者等；2）研究及研究人群的基本特征，包括研究的样本量和随访时间、不同组别患者的年龄、性别及LVEF等；3）预后指标。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析。异质性分析及模型选择标准：若P≥0.1，I2≤50%，则研究间异质性较小，采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，说明研究间异质性较大，采用随机效应模型。临床异质性通过亚组分析和敏感性分析方法处理。根据样本量、随访时间、年龄、LVEF进行亚组分析；敏感性分析方法为逐一剔除所纳入的文献后再次进行荟萃分析。二分类变量和连续变量分别采用相对危险度（RR）、均数差（MD）为效应指标，各结局指标均给出其点估计值和95%置信区间（CI）。用漏斗图评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索及筛选结果

依照所制定的规则检索，共获得文献107篇，其中英文文献0篇，中文文献107篇。剔除重复文献后获得41篇，通过阅读标题和摘要后再排除12篇，其中2篇为非随机对照，7篇不符合干预/对照治疗标准，1篇为病例报告，2篇为系统性综述。初筛后阅读全文，1篇文献因信息不完整排除，最终纳入文献28篇［2-29］，共包括2 421名患者，其中试验组1 211名，对照组1 210名。筛选流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入研究的CHF患者基线情况

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评估

采用Cochrane偏倚风险进行评价，结果见图2。随机序列产生方面，其中15篇为低风险，12篇未提到随机序列产生方式，风险未知，1篇采用入组顺序随机分组，为高风险。分配隐藏、对研究者和受试者是否施盲及研究结局盲法评价方面28篇文献均未提及，风险未知。此外，结局数据的完整性和是否为选择性报告研究方面28篇文献均为低风险。是否有其他偏倚风险28篇文献均未提及，风险未知。

图2 纳入研究的质量评价

2.3 荟萃分析结果

2.3.1 NYHA心功能分级 共纳入22篇文献［2，5-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 1 815 名患者。对各研究进行异质性分析，发现异质性较大（P＜0.01，I2=69%），故采用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与沙库巴曲缬沙坦组相比，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可显著改善CHF患者的NYHA心功能分级，两组间有统计学差异：RR=1.23，95%CI（1.14～1.31），P＜0.01（图3）。亚组分析结果基本一致；敏感性分析发现排除高艳艳等的研究后异质性消失（P=0.83，I2=0%），但不影响最终荟萃分析结果［RR=1.22，95%CI（1.17～1.28），P＜0.01］。

图3 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者NYHA心功能分级的影响

2.3.2 LVEF水平 共纳入 23篇文献［2，4-8，10-14，16-23，25-26，28-29］，包括 2 074 名患者。对各研究进行异质性分析，发现异质性较大（P＜0.01，I2=83%），故采用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与沙库巴曲缬沙坦组相比，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可提高CHF患者LVEF，两组间有统计学差异：MD=5.64，95%CI（5.13～6.16），P＜ 0.01（图 4）。亚组分析结果基本一致；敏感性分析未发现异质性来源且结果基本一致。

图4 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者LVEF的影响

2.3.3 NT-proBNP水平 共纳入 19篇文献［2，4-6，9-11，13-16，18-19，21-22，25，27-29］，包括 1 764 名患者。对各研究进行异质性分析，发现异质性较大（P＜0.01，I2=99%），故采用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与沙库巴曲缬沙坦组相比，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可降低CHF患者NT-proBNP水平，两组间有统计学差异：MD=-797.49，95%CI（-801.68～-793.29），P＜0.01（图5）。亚组分析结果基本一致；敏感性分析方法未发现异质性来源且结果基本一致。

图5 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者NT-proBNP的影响

2.3.4 6MWD水平 共纳入 13篇文献［2-3，6，9-11，13，17-19，22，26，29］，包括 1 111 名患者。对各研究进行异质性分析，发现异质性较大（P＜0.01，I2=78%），故采用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与沙库巴曲缬沙坦组相比，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可改善CHF患者6MWD，两组间有统计学差异：MD=58.18，95%CI（47.87～68.49），P＜0.01（图6）。亚组分析结果基本一致；敏感性分析未发现异质性来源且结果基本一致。

图6 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者6MWD的影响

2.3.5 MLHFQ 评分 共纳入 4 篇文献［9，13，17，19］，包括362名患者。对各研究进行异质性分析，发现异质性较大（P＜0.01，I2=89%），故采用随机效应模型。荟萃分析结果显示，与沙库巴曲缬沙坦组相比，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可改善CHF患者MLHFQ评分，两组间有统计学差异：MD=-11.23，95%CI（-15.45～-7.02），P＜0.01（图7）。亚组分析结果基本一致；敏感性分析发现，排除张艳佩等的研究后异质性消失（P=0.38，I2=0%），但不影响最终荟萃分析结果［MD=-13.80，95%CI（-15.29～-12.31），P＜0.01］。

图7 芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦对CHF患者MLHFQ的影响

3 讨 论

沙库巴曲缬沙坦作为治疗CHF的最新药物，已被欧洲和中国心衰指南列为治疗HFrEF的Ⅰ类推荐［30-31］。PARADIGM-HF研究显示［32］，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低了HFrEF患者心血管死亡和心衰住院的复合终点风险并改善KCCQ评分。PARALLAX研究［33］提示其可较对照组明显降低LVEF＞40%的CHF患者的NT-proBNP水平。尽管PARAGON-HF研究［34］没有显示出沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者心血管死亡及心衰住院方面的益处，但对于女性及LVEF≤57%的CHF患者仍可获益。基于上述结果，美国食品药品监督管理局在2021年2月16日批准了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的适应证［35］。因此，在HFpEF无有效药物治疗的情况下，沙库巴曲缬沙坦仍是众多治疗药物中的优先选择药物。

即使CHF患者接受了GDMT的优化治疗及器械相关治疗，依然面临着较高的残留风险，死亡及住院率仍居高不下。究其原因，CHF是一种异质性极高的疾病，其发病机制复杂，需针对不同机制多靶点治疗，而单纯西药及器械治疗均不能达到此目的。中药由于其多成分特点，可弥补西医治疗的缺点，进一步改善CHF患者预后。一项发表在JACC上的大型随机对照试验表明，芪苈强心胶囊可降低CHF患者死亡、心脏骤停复苏、心衰再入院等复合终点事件风险［36］。因此，芪苈强心胶囊是现有循证医学证据最为充分的具有抗心衰作用的中药之一，对于CHF患者，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可能是一种更好的选择。

本研究存在一定的局限性：1）每项研究均未探讨两药联合应用对CHF患者心血管死亡和心衰住院的影响；2）其他局限性包括每项研究的样本量较小和因阳性结果的文献更易被发表，可能存在发表偏倚等。

综上所述，本研究结果显示芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦可显著改善CHF患者预后，此治疗方案为心衰的多靶点治疗提供了新的思路，相较于常规抗心衰治疗，对CHF患者是一个更好的选择。