甲状腺相关性眼病治疗进展

舒杨 熊加红② 沙永红

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）是内分泌科常见疾病，它是因甲状腺腺体过度合成和分泌甲状腺激素（TH）所致，简称为甲亢[1]。在甲亢的诸多病因中，以Graves 病（GD）最为多见[2]。GD是一种自身免疫性疾病[2]，是患者体内促甲状腺激素受体抗体（TRAb）刺激甲状腺细胞上的促甲状腺激素（TSH）受体，导致甲状腺激素的产生和释放增多[3]。甲状腺相关性眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）也可称为Graves 眼病（Graves ophthalmopathy，GO）或浸润性突眼等，是成人眼眶病变首要病因[4]，25%～50%的Graves 病患者伴有不同程度的TAO。随经济高速发展、生活节律的加快，TAO 的发病表现出上升的趋势。轻度者采用一般治疗措施大部分即可控制，中重度活动期首选静脉用糖皮质激素，非活动期手术是首选，对皮质醇治疗无效者还可选用如免疫抑制剂、放疗、靶向治疗等多个治疗方式。

1 一般治疗

TAO 患者最基本的首先是维持甲状腺功能处于正常范围之内，甲状腺功能指标对于其原发病的控制帮助很大，国内首选抗甲状腺药物（ATD）治疗甲亢，而以美国为首多个欧洲国家优选放射碘治疗。患者平素生活中也需注意低碘饮食及碘隔离。发病年龄增加、甲亢持续时间延长和吸烟均是促发TAO的危险因素[5]，不仅是促使TAO 的发生发展，更会影响放射碘的疗效[6-7]，吸烟者中，眼病严重程度和血清促甲状腺素受体抗体（TSHR）绝对浓度存在明显差异[8]。文献[9]报道吸烟还与复发率、糖皮质激素治疗后有关，文献[7]报道吸烟与球后照射的不良结局有关。不论是主动吸烟、被动吸烟或是既往吸烟史均影响眶脂肪分化[10]，香烟中的尼古丁可通过激活眼眶成纤维细胞（orbital fibroblasts，OF）氧化应激，即使量少，经时间累积也可能发挥作用[11]。20 世纪90 年代以来，硒被鉴定为激活甲状腺激素酶的一种成分，已有明确的科学证据证明其在GO 中的治疗益处，在澳洲一项研究也提示，相对硒缺乏可能是TAO 的独立危险因素[12]。补硒可明显改善轻度TAO 患者的生活质量及眼部受累[13]；补硒延缓病情进展[14]，2016 年欧洲Graves眼病专家组在诊治指南中也明确指出过[15]。在一项回顾性研究中提到诊疗TAO 过程中需定期监测血脂水平[16]，多个研究证实，高血清胆固醇水平是TAO新的危险因素，尤其是对血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-C）的控制[17-19]，所以血脂管理也需纳入TAO 治疗中，激素冲击疗程中降血脂水平有利于改善眼部病变，也表明激素敏感型可能性高[20]，严控血脂水平也可提高激素冲击的疗效。还包括戴有色眼镜、限盐、利尿剂以减轻水肿，使用滴眼液减轻眼部局部刺激症状等。

2 免疫抑制剂和非特异性抗炎药

2.1 糖皮质激素 欧洲Graves 眼眶病专家组（EUGOGO）指南推荐使用静脉输注糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）为中重度TAO 一线治疗手段，国际推荐经典方案甲泼尼龙0.5 g/（次·周）×6 周+0.25 g/（次·周）×6 周（累积剂量4.5 g），严重者可将剂量增至0.75 g/（次·周）×6 周+0.5 g/（次·周）×6 周（累积剂量7.5 g），最大累积剂量不建议超过8.0 g[21]。国内在2007 年指南中推荐使用500～1 000 mg 甲泼尼龙配合生理盐水静脉滴注治疗，隔日1 次，连用3 次[22]。在临床实践应用中，总剂量由1.5～3.0 g 逐渐增至9～12 g，总的疗程也由初始的6 d 增至16 周，所以在国内临床工作中尚未得到完全统一，很大程度上用量与疗程取决于患者病情的严重程度。研究证实，静脉注射GCs脉冲治疗中重度活动性TAO 比口服更有效，耐受性更好[23]。国内一项研究针对GCs 给药方式治疗中重度TAO 展开Meta 分析：与口服组相比，静脉给药组有更好的治疗有效率、颈动脉粥样硬化危险度评分（CAS 评分）、生活质量，不良反应发生率更低；球后注射给药组与口服组、静脉组相比更好改善突眼，且还可改善睑裂宽度[24]，由此可见静脉给药治疗有效率更高，但鉴于长期大剂量使用GCs，存在安全性问题，球后注射更好地改善患者突眼的症状，球旁局部激素注射总体效果优于全身激素治疗，但其有效性与操作者的技术水平有一定关系，仍需进一步考究。对于中重度TAO 患者还可用激素冲击疗法，间歇冲击与维持冲击疗效未见无明显差异[25]，但间歇治疗不良反应更少。间断冲击至累积剂量越高者，效果越佳[26]。

2.2 其他免疫抑制剂 针对部分患者产生皮质醇激素抵抗、无应答或是易复发等问题，免疫抑制剂是临床医师的次选之一。随着新型免疫抑制剂的广泛应用，部分疗效较显著，甚至较皮质醇激素治疗更好，比如霉酚酸酯（MMF）、环磷酰胺、来氟米特、甲氨蝶呤、环孢霉素、硫唑嘌呤等。霉酚酸酯有不良反应低、选择性强、感染复发率低等优点，其用于治疗糖皮质激素抵抗性活动性中重度TAO 的效果十分可观，超过85%TAO 患者眼部症状明显缓解[27]；霉酚酸酯疗效优于雷公藤多甙，但小剂量雷公藤多甙治疗TAO 疗效又比GCs 更好[28]。其他免疫抑制剂，例如：环磷酰胺广泛应用于临床实践，与奥曲肽等生长抑素类似物相比，前者在治疗TAO 方面整体疗效优于后者，包括改善眼征及甲状腺相关病变，甚至在不良反应的发生率水平也优于GCs，比甾体类激素更安全[29]。另外来氟米特通过抑制嘧啶的合成以抑制免疫功能，对比甲氨蝶呤，疗效更优，但易发生肝功能异常不良反应[30]。环孢霉素通过抑制钙调神经磷酸酶途径来抑制TAO 患者球后成纤维细胞增殖，但单药治疗效果并不优于单纯激素疗法[31]，但指南推荐其与皮质醇激素联用治疗，易引起剂量依赖的肝肾毒性[15]。同时有临床试验表明，在预防类固醇停用后恶化方面，使用硫唑嘌呤可获得可观益处[32]。

2.3 靶向药物治疗 部分TAO 患者对糖皮质激素有抵抗，但改用靶向药物后可能取得良好疗效，据报告，利妥昔单抗（RTX）可缓解对糖皮质激素抵抗的进展型TAO 病情，RTX 是靶向CD20 的单克隆抗体，余进海等[33]对RTX 治疗中重度TAO 疗效展开Meta 分析：治疗后的患者的临床活动评分明显下降，且并发症少。RTX 能明显改善TAO 的活动性和眼肌厚度[34]，也被认为是静脉注射皮质类固醇的可能替代品，可在皮质类固醇耐药病例中发挥作用[35]。但在2015 年国外Stan 团队及Salvi 团队得出相反的实验结果，RTX 在TAO 治疗中的有效性存在争议[36]。同时有研究示依那西普可有效降低炎症体征[37]。而另一种靶向药物替妥木单抗（teprotumumab）已于2020 年获美国FAD 批准用于治疗TAO，它是可抑制IGF-1R 的单克隆抗体，可逆转及预防活动性中重度TAO 的疾病进展，减少活跃期TAO 的眼球突出[38]，疾病的活动性和严重性快速下降，因其上市时间短，还缺乏有质量的临床数据去证实，但国内外学者均认为它的应用可能改变未来TAO 治疗的模式[36]。

3 眼眶放疗

放疗应用于TAO 的治疗较早，且OF 对电离辐射较敏感，可通过放射治疗减少相应细胞的增殖。眼眶放疗可降低压迫性视神经病变的发生率[39]，有研究显示，眼眶放疗与GCs 联合，可将皮质类固醇治疗剂量和持续时间降至最低，进而改善眼部症状[40]。治疗难治性TAO，单纯眶周放射治疗有效性与放疗联用低剂量口服GCs 组疗效相当[41]。但放疗存在治疗周期长、起效慢等缺点，且放疗的不良反应相对不可控。

4 眼眶减压术及眼外肌手术

激素不敏感、影响视功能或是处于非活动期的TAO 患者还可选用外科手术治疗，如眼眶减压术、眼肌手术、眼睑手术等，快速解决眼睑退缩、复视、眼球突出等不适症状。眼眶减压手术是严重TAO伴有视神经受压或视功能迅速恶化者降低眼球突出度首选治疗方法，EUGOGO 论述了18 种眼眶减压术，其中最受欢迎的是经摆动眼睑入路，眼球运动能力恶化在该入路发生概率低[42]。减压术可有效降低TAO 患者视网膜神经纤维层厚度，特别在极重度TAO 患者中，手术治疗能有效减轻视神经压迫，提高视力，从根本上缓解眶尖的拥挤效应[43]。但该手术痛苦大、术后复发，部分患者难以接受。另外TAO 可表现为眼睑退缩，根据退缩病变程度可选择不同的眼肌、眼睑手术。其中提上睑肌延长术目前临床应用居多，传统入路可能引起部分患者角膜不适，现研究对其改良，即“不做结膜切口”，效果得到患者认可，但对术者技术提出了超高要求，且术后易发生水肿[44]。提上睑肌腱膜和Müller 肌切断术手术相对而言，操作步骤简单、容易，经改良后达到保护角膜且美观。

5 联合疗法

对治疗无效、复发性TAO 患者，单用糖皮质激素往往达不到满意的治疗效果，尤其激素治疗不敏感者，所以现临床上多采用两联，甚至三联治疗方式，其相对单一治疗方式治疗有效率更为可观。张艳姣等[45]对比免疫组（甲泼尼龙联合环磷酰胺）、联合组（在免疫组基础上加放疗），分别在入组、1 个月、6 个月3 个时间节点进行详细分析，在1 个月内，两组在眼球突出、睑裂高度、甲状腺体积和视力等方面均未见明显差异，6 个月时，联合组视力水平、免疫功能改善和临床有效率高于免疫组。免疫抑制剂联合放疗可增加临床疗效。试验表明，GCs 静脉冲击+放疗有效率优于单用GCs 治疗，安全性更高[46-47]。赵卫民等[48]采用甲泼尼龙联合环磷酰胺静脉冲击治疗TAO 证明能缓解外周血T 淋巴细胞。还有报道甲泼尼龙联合环磷酰胺静脉冲击治疗TAO 可改善免疫功能[49]。在手术治疗的基础上联合皮质醇激素显著改善睑裂高度、上睑退缩疗效较好[50]。胡海丽等[51]采用甲泼尼龙、硒联合云克治疗活动性TAO 的总有效率高达90%以上。黄晓[52]采用中药（丹栀逍遥散加减）联合激素治疗32 例中重度TAO 患者，有效率可达90%。RTX 局部注射联合全身应用甲基强地松龙对眼眶减压术后复发的患者有不错疗效[53]。降低眼球突出度加改善外观，手术加全身激素治疗是首选。纵观临床治疗，联合治疗已成为趋势所向，联合治疗从大量试验数据中可见能规避部分不良反应发生，也可使疗效发挥到高峰。

6 其他

动物实验中发现云克（99Tc-MDP）可用于治疗自身免疫功能障碍相关疾病，它由中国自主开发研制，近年小范围临床应用于TAO 的治疗。轻度活动期TAO 患者可考虑行云克治疗，云克配合放射碘治疗TAO 疗效可观，且眼病病变越轻，治疗效果越好[54]，治疗期间有一个后续效应，即患者的突眼在治疗结束后的2～3 个月内得到显著改善，与GCs 联用时还可缩短激素应用疗程[55]。2019 年有一研究发现，在改善TAO 总体疗效方面，云克甚至与甲强龙脉冲疗效相当，并且在改变CAS、不良反应发生率方面优于甲强龙[56]。其次血浆置换通过体外血液净化来去除与血浆蛋白的大分子物质，如致病性自身抗体、免疫复合物等，有证据表明，在严重的进行性TAO 中，血浆置换联合免疫抑制物的益处显著[57]。另外使用大剂量的免疫球蛋白也可抑制自身免疫反应，但有病毒感染风险，且其在国内外研究中仍存在争议，有数据显示其与口服激素、放疗效果相似，有研究提出用于治疗TAO 无效[58]。

TAO 是甲状腺腺外表现，通常伴有甲状腺功能异常，其治疗极具挑战性，它的治疗需要兼顾患者的主观感受和病情的客观需求。TAO 从发现至今已有200 余年的历史，尽管目前有大量动物实验及临床研究对其他免疫抑制剂、靶向药物、放疗等多个治疗的效果给予肯定，但到目前为止，静脉滴注糖皮质激素仍是中重度活动期TAO 的一线治疗方法。值得首肯的是，在国内外研究者的推动下，TAO 治疗方面取得一定的突破，国内外的治疗争议也趋于明显。TAO 从来就不是单纯某个临床科室的疾病，多学科的助力是疾病治疗得以稳步前进的基石。密切对TAO 患者进行风险评估是阻止病情进一步恶化的临床实践，结合我国TAO 患病的流行病学及临床特征，选择适合且安全的治疗方案，急需探索出一套适合我国国情、治疗TAO 方法的诊疗方案。