气管支架植入在气道狭窄中的研究新进展*

李首卓 雷玉洁 赵光强 黄云超 廖俊 孙卓琛 李炫呈 王雨田刘仔涛

气道狭窄（airway stenosis，AS）一般分为结构性狭窄和功能性狭窄，前者是指气道壁因各种原发良恶性肿瘤及转移性恶性肿瘤生长及压迫引起的气道管腔变窄，后者则多发生在气管软化症中[1]。外科手术是AS 的首选治疗方式，但较长的气管病变和大多数恶性气道病变无法行手术切除治疗。除了手术不能根治性切除外，在气管重建的过程中，当成人气管切除长度大于50%，儿童气管切除长度大于30%时，就会产生过度的吻合口张力，导致手术的失败[2]。为了解决这个问题，有人尝试过气管移植，用了多种方法，包括合成假体、同种异体移植、自体组织复合物、自体气管移植和组织工程来实现这一目标。气管移植是一种理想的治疗方式，其目前的效果并不令人满意[3]。气管支架的使用有着悠久的历史，可以追溯到19 世纪末。作为最常见的气管支气管功能替代物，它们能迅速恢复狭窄气道的通畅和缓解呼吸困难症状[4]。随着技术与材料不断发展，气管支架置入已成为AS 重要治疗策略，并广泛应用于恶性狭窄和良性狭窄患者，包括在儿童的难治性气道狭窄中，支架的放置也被证实有良好的预后[5]。本文将对不同种类气管支架的应用现状和其置入后的预后研究做以下综述。

1 支架置入术的适应证

恶性疾病：（1）外源性压迫所致的恶性气道阻塞；（2）支气管内肿瘤治疗后残留梗阻；（3）支气管内外混合肿瘤；（4）肿瘤破坏导致软骨支持丧失；（5）恶性气管食管瘘[6]。

良性疾病：（1）复杂性良性狭窄或长度＞4 cm的狭窄；（2）不可手术的良性狭窄；（3）移植后气道狭窄；（4）气管支气管软化；（5）良性气管食管瘘。

2 常见支架在气道狭窄中的应用

目前主要有较多类型的支架：可分为覆盖型（硅酮、金属等）和裸露型（可膨胀金属等）支架。支架的形状可根据气道病变的位置选择，分为直型、Y 型和L 型。支架的选择在很大程度上取决于病变的性质和位置。

2.1 硅酮支架（silicon stents）硅酮支架在AS 中的使用较为常见，但它放置较为困难，需要全身麻醉下硬质支气管镜的引导[7]。Chen 等[8]在一项荟萃分析纳入了8 项研究的395 例放置Dumon 硅酮支架的良性气管狭窄患者，支架置入后的有效率达到了75.49%，支架稳定性为41.12%，迁移率略高（25.04%），黏液滞留率略高（23.82%），表明Dumon 支架对气道狭窄有一定的疗效和安全性。硅酮支架因很难和气道融为一体，所以容易发生迁移。Jung 等[9]设计出一种新型GINA 硅胶支架，它有着类似于软骨性气管的形状，支架的平坦部分类似于气管的膜部，这种设计维持了气道的生理性收缩，提供更大的收缩与舒张灵活性，从而增强呼气流量，促进气道分泌物的排出，并且在硅胶中加入硫酸钡使支架可以通过放射学检查很容易地识别出来。由于硅酮支架阻碍了气道黏膜的清理功能，黏液滞留会相对较高，具有防污染特性的气道支架在减少支架植入后并发症方面将是有效的。Pandey 等[10]研究了一种用于硅胶支架的亲水聚合物涂层，涂层的硅酮支架黏蛋白黏附率比未涂层硅酮支架降低了80%，与未涂层支架相比，生物相容性和长期稳定性都有所提高。

2.2 金属支架（metallic stents）镍钛合金是目前最常用的金属支架合金，它与传统的金属合金相比，有着更好的弹性和形状记忆。金属支架在治疗AS 中显示出优于硅酮支架的优势，因为它们具有良好的支撑性、较大的横截面直径、较低的支架移位率和放射不透光性，而且金属支架置入的程序相对简单，可在局部麻醉下直视放置。目前应用最多的是自膨胀金属支架（self-expandable metallic stents，SEMS）。它分为三种：完全覆盖、部分覆盖或不覆盖，金属支架的选择在很大程度上取决于所使用的临床方案。与未覆盖的金属支架相比，覆盖的金属支架可以降低肉芽组织增生的发生率[11]。由于支架上的黏膜增生，导致肉芽组织形成的风险很高，支架取出困难，应避免在声门下气管放置金属支架[12]。Jeong 等[13]的研究中收治了20 例良性气管狭窄置入了SEMS 后肉芽组织增生导致气道阻塞而行支架移除的患者，在40 个月的中位随访期内，每个患者平均需要7 次硬性支气管镜检查才能维持气道通畅。有3 例（15%）患者在SEMS 移除术中出现急性并发症[出血（10%）和瘘管（5%）]。因此建议在良性气道狭窄中金属不被优先提倡。但Xiong 等[14]的一项回顾性研究显示，116 例良性气道狭窄患者共置入镍钛合金制成的SEMS 131 枚，放置平均2～3 d 后，98 例患者临床症状改善（84.48%；95%可信区间：77.89，91.07）。在中位随访时间1 276 d（范围：2～4 263 d）的66 例患者中，有44 例（78%）患者保持了气道的通畅。虽然金属支架相关并发症是不可避免的，但可以采取适当的措施来解决。在长期随访中，使用永久性SEMS 治疗良性气管、支气管狭窄对大多数患者是有效和安全的。Sokucu等[15]比较了硅酮支架和金属支架在恶性气道病变中的疗效，47 例患者中，硅酮支架组30 例（23 例男性，76.7%），SEMS 组17 例（14 例男性，82.4%），两组之间在ECOG 状态、疾病的病理性质、术前放疗或化疗史、症状或合并症方面没有差异。最常见的症状是呼吸困难（96.7%和100%），最常见的合并症是慢性阻塞性肺疾病（26.7%和23.5%）。共发生并发症20 例（42.6%），两组比较差异无显著性（硅酮支架组为40%，SEMS 组为47.1%，P=0.05）。硅酮支架组的平均生存期为（164.51±38.83）d，SEMS 组的平均生存期为（254.45±103.32）d，生存曲线上两组差异无统计学意义（P=0.588）。30、90 或180 d 的死亡率在两组之间没有差异（P分别为0.966、0.846 和0.534）。证实了两种支架在症状缓解、置入安全性、并发症发生率和存活率等方面无显著差异。

2.3 放射性粒子支架 放射性粒子支架是将具有放射性的粒子装载在金属支架上，目前最常用的是碘125 粒子，从而达到在恶性气道狭窄中局部放疗的目的。Wang 等[16]前瞻性研究了66 例不能手术的恶性气道梗阻患者，在透视下接受支架置入（粒子支架组和普通支架组分别有33 例）。中位随访时间154 d（15～335 d）。两组支架置入后基础狭窄即刻缓解，60 d 后粒子支架组的狭窄程度明显低于普通支架组（P＜0.05）。粒子支架组的中位生存期明显长于普通支架组（170 d∶123 d，P＜0.05）。两组并发症发生率差异无统计学意义。Meng 等[17]荟萃分析也表明，在恶性气道狭窄中，粒子支架相比于自膨胀金属支架置入可以降低再狭窄率，并延长患者总生存时间。

3 新型支架在气道狭窄中的应用

3.1 3D 打印支架（three-dimensional printing stents）由于个体的差异，普通支架不能很好地和气道匹配，因此不能满足每个患者的解剖学和生物力学需求。特别是在对异物敏感的喉部和上气管狭窄中，对支架匹配程度的要求更高。随着3D 打印技术的发展，目前已经可以通过计算机断层扫描、磁共振成像等制造出患者专属的硅胶支架，以治疗复杂的气道狭窄和气管支气管软化[18]。这种技术目前已经在临床应用，Shan 等[19]研究了10 例恶性喉气管狭窄致呼吸困难的患者，通过CT 多平面重建和三维打印模型，确定喉气管狭窄的部位、程度、范围、类型及狭窄近端至声带的距离，个性化定制了覆膜自膨胀式金属支架。支架置入后，所有患者的呼吸困难症状均有明显缓解，只有1 例患者不能耐受支架引起的不适，中位生存时间达到180 d，没有与支架置入相关的死亡。3D 打印支架的主要限制是制造支架通常需要几天时间。因此，目前还不能推广到急诊患者。

3.2 生物可降解支架（biodegradable stents）可降解支架使用最多的材料有聚合物和镁合金，制成的支架与硅酮和金属支架相比具有优势。普通支架如果在气道内放置超过6 个月，就容易发生再狭窄[20]。而它们会随着时间的推移而降解，避免了因支架留置过长时间或移除时产生的并发症，从而降低出血和感染的风险。对于患有气管软化或气管狭窄的儿童来说，可降解支架是一种更有利的手段[21]。镁合金具有生物可降解性、生物相容性和优异的力学性能[22]。但镁在体内的降解速率快，在支架表面结合聚合物涂层材料，不但耐蚀性好，抗菌性能显著，且不会影响镁合金原有良好的生物相容性[23]。镁与其他金属合成之后会产生不同的效能，Wu 等[24]新开发的AZXM 合金由镁铝锌钙锰组成，加入钙降低了铝的含量，降低了细胞毒性。临床医生可以在治疗上多一种选择，而不需要担心支架的长期放置或取出带来的麻烦[25]。由可降解聚合物制作出的3D打印支架也已经从动物研究转移到患者[26]。

3.3 药物洗脱支架（drug-eluting airway stents，DES）DES 是通过涂层将支架和药物结合的方式来实现的，将药物包裹在涂层材料里，然后缓慢释放。涂层材料包括有机材料、无机材料及生物材料等[27]。目前主要使用聚合物涂层和纳米材料涂层去结合具有抗炎、抗肿瘤等作用机制的药物。在Sindeeva等[28]的研究中，甲基强的松龙琥珀酸钠被用于常规抗炎药物结合聚合物涂层的新型支架，用于减少局部炎症和预防支架置入后的再狭窄。Li 等[29]研制了三氧化二砷结合纳米材料涂层的自膨胀式金属支架，用于抑制兔气管肉芽组织增生。纳米材料涂层在减轻肉芽组织形成、提高气道通畅性方面要优于聚合物涂层。因此，纳米材料涂层是制作药物洗脱支架的良好材料[30]。也有人将这两种涂层结合，制备了一种新型的聚乳酸/银纳米粒子涂层气道支架[31]。Xu 等[32]将紫杉醇与硅树脂结合，观察硅胶支架的药物释放情况。这也给了大家新的启发：将抗肿瘤药物融入支架，使药物的释放局部化，副作用最小化。Duvvuri 等[33]进行了鼠喉气管狭窄模型的实验，使用一定浓度剂量的雷帕霉素洗脱生物降解支架，减少小鼠气管瘢痕和正常成纤维细胞增殖和胶原基因表达。Maity 等[34]为了预防支架相关的感染，在3D 打印支架的墨水中加入环丙沙星，随着时间的推移药物在体外释放，因此具有支架的抗菌活性。DES 中药物的释放与支架或涂层的降解有关，为了达到治疗的同时减少药物的毒副作用，实现最佳的药物释放动力学和载药量是DES 面临的最大挑战。

4 小结与展望

由于世界范围内AS 患者的生活质量很差，尤其是在恶性肿瘤引起的狭窄中，患者的生存期不长，气管支架的置入通常挽救了他们的生命，给了患者一线生机，为后续进一步治疗创造了机会。为了提高现有支架的安全性及效果，从而改善患者的预后，延长患者的生存时间。研究人员和临床医生都非常重视开发新的支架、改良支架置入方法，尽可能使现有的硅酮支架、金属支架出现并发症的概率降到最低，虽然药物洗脱支架和3D 打印支架、生物降解支架的结合目前存在着不少问题待解决，但这也正是未来研究的方向，技术只会越来越进步，终有一天，多功能、个性化治疗的定制支架将被安放在属于它们的位置。甚至在4D 打印技术的帮助下，能够开发出一种随着特定刺激的变化，改变功能或形状的理想支架。