腹膜后副神经节瘤诊治进展

张檑 王士凯

腹膜后副神经节瘤是临床上罕见的腹部占位病变，尽管2020 年出台了《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识》，但因其病例少见，相关报道不多，临床上容易误诊误治，处理不好会严重威胁患者生命。通过对近些年关于腹膜后副神经节瘤文献检索，对腹膜后副神经节瘤系统性回顾，对其发病特点、临床表现及诊治进展进行归纳，以期为该病的治疗和研究提供依据。

1 定义及流行病学

腹膜后副神经节瘤起源于副神经节，后者沿颅底部至盆腔中轴两侧分布，一组分布在头颈部，另一组原发于肾上腺髓质的称嗜铬细胞瘤，占副神经节瘤的85%～90%[1]，起源于肾上腺外的副神经节瘤，仅占15%[2]。腹膜后副神经节瘤均可释放大量儿茶酚胺，引起高血压，损害心、脑、肾等重要靶器官，甚至导致患者死亡。嗜铬细胞瘤的发病率为每年2～8 例/百万人，高血压门诊中的患病率为0.2%～0.6%，在肾上腺外瘤中约占5%。其中，遗传性占35%～40%，转移性占10%～17%[3]。各年龄中均可发病，但多见于青中年，80%为单发，多发生在右侧。肾上腺副神经节瘤良性约90%，恶性仅占10%左右[3]。

2 临床表现

腹膜后副神经节瘤的发病位置较深，生物特性不同，临床表现及症状多无特异性。副神经节瘤分为嗜铬性和非嗜铬性两类，嗜铬性腹膜后副神经节瘤特征表现为持续性高血压或者持续性高血压伴阵发性加重，严重可引起高血压危象。头痛、心悸、多汗是嗜铬性腹膜后副神经节瘤的最常见三联征，高血压或体位性低血压患者合并上述三联征诊断为副神经节瘤的特异度为95%。研究表明，副神经节瘤50%表现为持续性高血压，25%表现为阵发性加重，25%～40%表现为阵发性高血，70%并发体位性低血压[4-5]。可产生并释放大量儿茶酚胺，导致儿茶酚胺心肌病的发生，表现为心律紊乱、Takotsubo 心肌病，部分表现为心绞痛、心肌梗死，甚至会出现低血压甚至休克等血流动力学改变。甚至会出现短暂性左心室心尖球样综合征，临床表现为胸痛、憋气，造影及彩超提示室壁运动异常，冠状动脉无明显异常。非嗜铬细胞性副神经节瘤多为良性，通常无症状，部分表现为纵隔阴影。

因腹膜后副神经节瘤生长缓慢，倍增时间通常是4.2 年，资料统计其肿块长径在4～25 cm，后期常因肿块压迫相应器官导致临床症状，如恶心、呕吐、腹痛、便秘、肠梗阻等。泌尿系统表现为高血压血尿或者蛋白尿，肿瘤压迫输尿管可引起肾积水或者慢性肾功能衰竭。神经神经系统可表现为头痛、嗜睡、昏迷。内分泌系统可表现为葡萄糖及脂代谢紊乱。遗传学研究表明，不同类型基因突变的腹膜后副神经节瘤患者，恶性程度、转移特性及临床表现等均有明显差异。SDH 基因不同亚型突变患者，又称家族性PGL 遗传综合征，可表现为肾细胞癌和垂体腺瘤等。

3 辅助检查

腹膜后副神经节瘤的检查主要依靠影像学、核医学及相应的内分泌学检查[6]，有临床症状的多属于功能性肿瘤，对于无明显临床症状者，多由影像学检出，缺乏其生物学特性的关注。

3.1 实验室检查 腹膜后肿瘤患者均应完善儿茶酚胺及代谢产物的化验检查，尤其是合并高血压者，能够对肿块进行定性诊断。化验检查主要包括儿茶酚胺类物质（CA），如肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺，以及代谢产物，如香草扁桃酸（VMA）和高香草酸（HVA）。有研究表明，功能性副神经节瘤缺少苯乙醇胺-N-甲基转移酶，神经内分泌的主要产物为去甲肾上腺素[7-8]，其半衰期较儿茶酚胺长，其特异度和敏感度高，能反映副神经节瘤的功能状态，是指南共识首先推荐的诊断腹膜后副神经节瘤的特异性标记物[9]。体位变化及交感神经兴奋均可影响儿茶酚胺及甲氧基肾上腺素类水平，建议患者检测前至少休息30 min，保持心态平静。24 h尿甲氧基肾上腺素类物质（MNs）检测应注意：尿液酸化后再检测，pH 为4.0 可防止CA 降解，但pH 低于2.0 则可增加游离CA 水平。应激状态、运动过度、饮用咖啡因及酒精类可导致结果假阳性，检测前尽量避免上述情况。测定CA 对腹膜后副神经节瘤有诊断意义，注意事项：空腹、卧位休息30 min 后抽血化验。正常人在平卧及安静时血浆去甲肾上腺素浓度500～600 pg/mL，肾上腺素浓度＜100 pg/mL；多数副神经节瘤患者血浆去甲肾上腺素浓度＞1 500 pg/mL，肾上腺素浓度＞300 pg/mL。CA 及代谢产物对副神经节瘤的诊断敏感度不同，其中MNs 的敏感度和特异度高于CA 和VMA。因此检测MNs 可明显提高副神经节瘤的诊断敏感度。香草扁桃酸对功能性腹膜后副神经节瘤的诊断特异度较高，主要在血液及尿液标本进行检测。此外其他的指标，如嗜铬粒蛋白A、神经元特异度烯醇化酶、肾素、血管紧张素、醛固酮也可对腹膜后副神经节进行筛查和评估。

3.2 影像学检查 影像学检查能对腹膜后副神经节瘤完成定性诊断，对患者预后及治疗方式提供重要的参考价值。

3.2.1 超声 常规彩色多普勒超声检查可观察肿块的大小、内部结构和包膜、血流信号和频谱，超声造影检查可实时观察肿块增强方式。腹膜后副神经节瘤的典型超声影像表现为混合性占位性病变，内部回声不均，肿块较大时呈囊实性，彩色多普勒检查见包膜上搏动样血流信号，而肿瘤内部无明显血流信号，超声造影示中期增强，持续至延迟期。为临床手术的入路提供依据。超声下穿刺活有利于明确诊断。

3.2.2 CT 及三维重建 腹膜后副神经节瘤主要位于腹膜后脊柱两侧，呈囊实性表现，CT 及三维重建推荐为首选检查。CT 和MRI 对腹膜后副神经节瘤的定位诊断准确率分别为80%～95%和85%～95%，特异度为70%和67%[8]。腹膜后副神经节瘤在CT 上表现为圆形或类圆形软组织影，边界清晰，可见包膜，瘤体多大于4 cm，肿瘤内部常有范围不等的坏死、出血、钙化，部分可见液平，瘤体被造影剂增强。CT 三期动态增强扫描后呈中度-明显强化，以“快进慢出”及“渐进性延迟强化”多见[9-10]。“渐进性延迟强化”可能与病灶间质毛细血管数量多有关；“快进慢出”强化可能与病变处富含血管，造影剂进入迅速有关[11]。

3.2.3 MRI 肿块呈类圆形、类椭圆形及不规则形，T1WI 等低信号，T2WI 和DWI 实性成分均呈高信号，周围有丰富的毛细血管与纤维，增强呈渐进性强化，静脉期较动脉期增强明显，病灶内部分可见血管留空信号。三期动态增强后中度明显强化及渐进性延迟强化，T2WI 显示明显高信号的实性肿块。

3.2.4 最新分子功能影像学检查 放射性131I 标记间碘苄胍（131I-MIBG）是第一个用于诊断分析和治疗肾上腺及肾上腺外副神经节瘤的一项技术。目前131I-MIBG 显像是评估肾上腺外副神经节瘤功能定性和解剖定位的重要方法，其敏感度和特异度均很高，131I-MIBG 阳性显影时可确定嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断。不能手术治疗的转移性腹膜后副神经节瘤患者，如131I-MIBG 显影阳性则可进行131I-MIBG治疗。

3.2.5 基因学检测 腹膜后副神经节瘤患者的基因突变率比较高，大约为50%，其中35%～40%为胚系突变。所有疑似腹膜后副神经节瘤的患者均应行遗传学检测。目前已发现20 多个致病基因。SDHB和FH 基因突变提示为转移性腹膜后副神经节瘤，DHB 和FH 基因突变提示为转移性，故对所有患者应检测SDHB 基因[12-13]。有SDH 各亚型基因突的患者多发生头颈部及交感神经性副神经节瘤[14-15]。

4 腹膜后副神经节瘤的诊断

腹膜后副神经节瘤的诊断应包括定性和定位诊断，以及基因诊断。其定性诊断首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素和甲氧基去甲肾上腺素，其是儿茶酚胺的中间代谢产物，在副神经节瘤内产生，不易降解，浓度稳定，已作为副神经节瘤的特异性诊断标志物。定位诊断，首选CT 三维成像并加强，明确肿瘤位置，提供肿瘤大体性质，决定下一步手术方式和预后。此外可行MRI 及加强检查作为有益的补充。对于孕妇或者对造影剂过敏、儿童，可首先MRI 检查。腹膜后副神经节瘤是遗传性最高的肿瘤，SDHB 突变的副神经节瘤，无论有无家族史都需要基因检测[15-16]。如检测到SDHB 和FH 基因突变，提示为转移性的腹膜后副神经节瘤。

5 治疗及循证依据

尽早尽快完全切除肿瘤是目前最有效的治疗手段。因腹膜后副神经节瘤位置深，与周围血管及重要脏器毗邻，关系密切，术前应行超声、CT、MRI等检查，明确肿瘤的位置关系。腹腔镜手术目前应用广泛，可缩短手术时间、减少创伤，减轻患者痛苦。但对于肿瘤直径＞6 cm 或者转移性腹膜后副神经节瘤，建议开放式手术，其优点是能完整切除肿瘤，避免肿瘤破裂，降低局部复发的发生率。对于多发肿块或者体积明显增大的肿块或者倾向于恶性的，开放式手术具有优势。有学者认为对于腹腔镜经验丰富的外科术者，较大也可选择腹腔镜手术。

术前准备充分的标准：（1）血压控制在140/90 mmHg 以下；（2）血容量恢复正常：四肢温暖，无明显低血压；（3）高代谢紊乱，如糖尿病、高脂血症、高尿酸血症明显改善；（4）术前药物准备时间强调个体化，一般为14～28 d，对于特殊的患者，尤其是合并严重并发症的，准备时间可适当延长。

术中刺激或麻醉可导致儿茶酚胺大量释放，可引起高血压危象。术后儿茶酚胺急剧减少，可引起外周血管扩张，导致低血压甚至死亡[17-18]。因此，做好充分的术前准备尤其重要。术前可用α-受体阻滞剂控制血压，逐渐增加到患者可以耐受的较大剂量，如最大剂量仍无效，可加用钙通道阻滞剂。常见α-受体阻滞剂有：（1）酚妥拉明。作用迅速，半衰期短，常用于术中控制血压。（2）酚苄明。作用时间长，常用于术前准备，术前至少服药2 周以上。（3）乌拉地尔。在降压时对心率无明显影响。腹膜后副神经节瘤高血压危象时可选择静脉输液泵入，根据血压水平调整剂量，同时监测卧、立位血压和心率变化，嘱患者起立动作要慢，以防摔倒。同时给予高钠饮食、增加液体摄入，补充血容量，防止低血压发生。

转移性腹膜后副神经节瘤的治疗仍有较大的难度，131I-MIBG 对转移性腹膜后副神经节瘤治疗有效，适应证为131I-MIBG 核素显像阳性、无法手术的患者。高剂量可提供高水平的放射性，治疗效果好，心血管事件的发生率明显低[19-20]。治疗剂量：国内常用200 mCi/次，2～3 次/年，累计治疗剂量800～1 000 mCi。常见不良反应是骨髓抑制，注意定期复查相关指标。2019 年美国国家综合癌症网络已将131I-MIBG 治疗转移性PPGL 列入临床肿瘤指南。化疗方案主要是CVD 方案：替莫唑胺和沙利度胺联合应用，对于已转移的神经内分泌肿瘤具有较好疗效，2年生存率高。其他的治疗方法：细胞程序性死亡蛋白受体1 抗体，目前的Ⅱ期临床试验正在进行中。

6 预后和随访

病理学及免疫组化检查是腹膜后副神经节瘤的确诊最有效的依据。但根据组织学区别良恶性较为困难，其远处转移是唯一确诊恶性的标准[21-22]。术后大多数患者的高血压可被治愈。SDHB 基因突变的PGL 患者恶变风险更高且提示预后不良[23-24]。腹膜后副神经节瘤涉及多学科，诊断及治疗困难，应多学科共同诊治，商量治疗对策，并实行个体化管理。每年定期随诊及复查，至少1 次/年。儿童、青少年、合并基因突变及已经发生肿瘤的转移患者随访周期应短：每3～6 个月随访1 次。随诊的重点包括临床表现、血压及影像学检查，评估肿瘤有无复发、转移或发生其他遗传性综合征，对其直系亲属检测基因和定期检查[25]。若发现早期腹膜后无症状肿瘤，则尽快行手术治疗。