茯苓化学成分和药理作用研究进展
2022-11-11谢文婧吕志刚江永伟通信作者
张 洁,谢文婧,吕志刚,2,江永伟,2(通信作者)
(1 南京中医药大学 江苏 南京 210023)
(2 南京中医药大学针药结合教育部重点实验室 江苏 南京 210023)
茯苓()为多孔菌科真菌茯苓()的干燥菌核,其性平,味淡、甘,归心、脾、肺、肾经,具有利水渗湿、宁心、健脾的功效,可用于治疗水肿尿少、脾虚食少、痰饮眩悸、便溏泄泻、惊悸失眠、心神不安等病症。茯苓在我国已有两千多年的药用历史,其丰富的化学成分和广泛的药理作用引起科研人员的密切关注,本文就近年来茯苓的化学成分及药理作用的研究进展进行综述,以期为该药材的进一步开发利用提供参考依据。
1.化学成分
迄今为止,从茯苓菌核、茯苓皮和茯苓菌丝体中分离鉴定出的化学成分主要为三萜类、多糖类、二萜类和甾醇类,此外还包括氨基酸、脂肪酸等其他类化合物。其中具有生物活性的化合物主要集中在三萜类和多糖类化合物。(1)三萜类。茯苓中的三萜类化合物主要来源于茯苓皮和茯苓菌核,其中大多数为四环三萜类。依据结构差异可分为8 类:3,4-开环-羊毛甾-7,9(11)-二烯型、3,4-开环-羊毛甾-8-烯型、羊毛甾-7,9(11)-二烯型、羊毛甾-8-烯型、4,5-开环-羊毛甾型,环二氧四环三萜、四环其他型和五环三萜。(2)多糖类。多糖约占茯苓干菌核的80%,是茯苓的主要成分,根据溶解度的不同可将其分为水溶性和碱溶性。此外,为提高茯苓多糖的水溶性和生物活性,研究人员对其进行了改造获得了多种衍生化合物,如硫酸化茯苓多糖和羧甲基化茯苓多糖等。(3)二萜类。除了三萜类化合物之外,茯苓中还存在少量二萜类化合物。目前为止,研究者共发现了7-oxo-15-hydroxydehydroabietic acid和dehydroabietic acid methyl ester 2 种二萜类的化合物。(4)甾醇类。与茯苓三萜类及多糖类化合物相比,茯苓中含有的甾醇类化合物种类和含量均较少,主要来源于茯苓菌核,例如ergost-7-en-3β-ol、ergosta-7.22-diene-3-one、ergosta-4,22-diene-3-one、6.9-epoxy-ergosta-7,22-diene-3-ol、ergosta-5,6-epoxy-7,22-dien-3-ol、3β,5α,9αtrihydroxy-ergosta-7,22-diene-6-one。除此以外,还有来源于茯苓块的daucostero和来源于茯苓皮的cerevisterol、biemnasterol。(5)其他类。从茯苓中还分离得到了金属元素、氨基酸、脂肪酸等其他类化合物。金属元素包括钾、钙、镁等,氨基酸包括天门冬氨酸盐、苏氨酸、丝氨酸等,其他还有苯甲醛、戊基呋喃、羟基吡啶、苯甲醛丙二醛、L-尿苷、柠檬酸三甲酯等。
2.药理作用
2.1 利尿
茯苓发挥利尿作用的成分主要是四环三萜类化合物茯苓素,其利尿机制与醛固酮拮抗剂相似,体内逆转醛固酮效应,体外可与醛固酮受体竞争。研究表明,利尿药的不良反应包括由电解质紊乱引起的乏力、心律失常等。有学者给予0.9%氯化钠溶液负荷大鼠相同剂量的茯苓水煎液和呋塞米进行对照,结果显示,呋塞米主要在前2 h 发挥利尿作用,而茯苓的利尿作用可维持5 h 并且作用缓和,说明茯苓水煎剂作用更持久且副作用少。
2.2 保肝
茯苓醇提物、水提物以及多糖组分对四氯化碳引起的的小鼠肝损害均具有不同程度的保护作用,其中以茯苓多糖效果最为显著。Sun 等研究显示,茯苓多糖通过调节肝脂肪变性小鼠的肠道微生物群可有效改善肝脏炎症损伤及脂肪堆积。然而目前关于茯苓多糖保肝的作用机制尚未明确,Wu 等研究表明茯苓多糖修复体内和体外对乙酰氨基酚诱导的肝损伤可能与抑制细胞死亡和减少肝炎性应激有关。
2.3 抗肿瘤
茯苓中抗肿瘤的化学成分集中于多糖和三萜类化合物。(1)多糖类及其修饰物的抗肿瘤作用。程博等研究显示,茯苓通过抑制PI3K/AKT 信号通路的活性,可多靶点、多成分影响鼻咽癌细胞的增殖。宋波等采用四甲基偶氮唑盐比色法(MTT 法)检测发现,茯苓多糖的修饰物羧甲基茯苓多糖对人肝癌细胞HepG-2 增殖的抑制作用比茯苓多糖更强。(2)三萜类化合物的抗肿瘤作用。Jiang 等研究表明三萜类化合物茯苓酸对乳腺癌细胞MDA-MB-231 具有明显的细胞毒性,但体外评估细胞毒性、凋亡和周期停滞等,发现其副作用小于一线抗癌药物顺铂。
2.4 免疫
目前关于茯苓免疫调节的研究主要集中于茯苓多糖,巨噬细胞则是茯苓多糖发挥免疫调节作用的主要靶细胞。廖海锋等研究表明,茯苓多糖不仅能激活T 淋巴细胞增殖,增强细胞免疫,还能促进B 淋巴细胞免疫球蛋白的合成,增强体液免疫。Chao 等研究发现,茯苓中的羊毛甾烷三萜类化合物无免疫毒性,并且通过激活天然杀伤细胞增强了非特异性免疫,促进Th1 免疫应答分泌γ 干扰素(interferon-γ, IFN-γ)。
2.5 镇静催眠
研究报道,茯苓多糖有一定的镇静、催眠作用,且随剂量的升高其镇静和催眠作用增强。孙梦娜等研究发现茯苓水提物高剂量组改善小鼠睡眠效果最好,其机制可能与升高小鼠脑中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)含量、降低多巴胺(dopamine, DA)含量有关。
2.6 抗肾纤维化
Wang 等研究确定了从茯苓中分离的新型肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂对肾纤维化的疗效,发现羊毛甾烷四环三萜抑制肾素并保护小管间质纤维化。Li 等研究表明,茯苓表层三萜类化合物茯苓新酸A对氧化应激和急性肾损伤具有保护作用,揭示了其对肾成纤维细胞的潜在抗纤维化作用。
2.7 其他作用
除了上述几大药理作用之外,茯苓还具有抗炎、降血脂、降尿酸和抗过敏等作用。Lee 等研究发现,从茯苓菌核中提取出的三萜类化合物茯苓新酸A 通过下调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)蛋白表达水平来减少一氧化氮(NO)和前列腺素E2(Prostaglandin E2, PGE2)等炎症介质的产生,从而在细菌脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激的Raw264.7 巨噬细胞中显示出有效的抗炎作用。Liang 等将茯苓的乙醇和水提取物分别给药于高尿酸血症模型的小鼠,通过上调乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,ABCG2)证实了茯苓对高尿酸血症小鼠的降尿酸作用。Chao 等研究首次证实了茯苓提取物的抗过敏、抗哮喘作用,结果表明茯苓提取物重塑了固有的Th1/Th2 反应,以预防或减轻过敏性哮喘的症状。
3.小结和展望
茯苓最早记载于《神农本草经》,距今应用已超过两千年,是临床上使用最广泛的传统药材之一。随着现代分离方法的不断创新,以及现代科学技术和药理学方法的不断运用,茯苓中三萜类、多糖类、甾醇类、二萜类等活性成分逐渐被发现。药理研究发现,茯苓具有利尿、保肝、抗肿瘤、免疫、镇静催眠和抗肾纤维化等药理作用。茯苓在临床上常以水煎剂的形式入药,但目前的研究主要集中于茯苓的单个化学成分和生物活性上,对茯苓汤剂或复方中的化学成分研究较少。因此,水溶性成分的研究对茯苓的开发利用具有重要的作用和意义,值得进一步探索。此外,虽然茯苓有许多药理活性,但其活性物质的作用机制尚未研究透彻。近年来,国家和医学界越来越重视中药有效成分的研究,所以茯苓的相关研究工作应更加科学化、规范化。基于此,未来研究应当拓宽维度、加大力度,在阐释茯苓药理作用的分子机制时可以借助网络药理学、分子生物学等现代手段,以发掘出更多新活性成分或在现有基础上探索新靶点和新药理作用等。