新筛查模式下出生缺陷发生趋势及产前诊断结果分析

俞舒舒 徐芊芊 王彦林

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海市胚胎源性疾病重点实验室(200030)

出生缺陷是指胚胎发育紊乱导致胎儿身体结构、功能、代谢、行为、精神、遗传等方面的异常。随着无创产前检查(NIPT)、介入性产前诊断技术及胎儿心超、胎儿核磁共振(MRI)影像学技术的发展，不同类型出生缺陷占比、新生儿出生缺陷产前诊断率发生变化。本研究旨在了解本院2009—2018年出生缺陷的类型及产前诊断率的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2009年1月1日—2018年12月31日在本院住院引产或分娩的3471例出生缺陷儿为研究对象。

1.2 诊断标准

据卫生部制定的《出生缺陷诊断和报告指南》和《中国出生缺陷监测方案》中23类出生缺陷的定义、诊断标准进行诊断，疾病分类按照国际疾病分类标准编码(ICD-10)行分类。复杂型先天性心脏病的定义为除室间隔缺损、动脉导管未闭、房间隔缺损、单纯性肺动脉狭窄、单纯性主动脉弓缩窄之外的先天性心脏病[1]。

1.3 统计方法

采用SPSS 25.0对数据统计分析。计数资料采用频数、百分比及率表示。

2 结果

2.1 出生缺陷发生情况

2009—2018年出生缺陷儿发生情况见表1。

表1 2009—2018年本院出生缺陷发生情况[例(%)]

2.2 出生缺陷顺位

2009—2018年先天性心脏病在本院出生缺陷中的占比均位居第一。2015—2018年染色体异常占比不断上升，2017年位居第二。泌尿系统畸形发生占比一直位居前五且处于上升趋势，2018年占比仅次于先天性心脏畸形。除此之外，多指(趾)/并指(趾)、多发性畸形、胎儿水肿所占比例亦较高(表2)。

表2 2009—2018年本院出生缺陷顺位及构成比(%)

2.3 2015年前后新生儿出生缺陷产前诊断率

2015年及以后新生儿先天性心脏病产前诊断率由22.1%上升至34.8%。2015年前2例新生儿先天性膈疝产前均未诊断，2015年及以后产前诊断率为66.7%。唇裂、四肢骨骼发育异常、食道闭锁或狭窄等产前诊断率均显著上升。多指、并指、直肠肛门闭锁或狭窄、尿道下裂产前都未诊断出(表3)。除此之外，10年来新生儿出生缺陷中单纯性唇裂、唇腭裂的产前诊断率分别为56.6%、68.3%，而单纯性腭裂的仅为2.3%，但2018年新生儿唇裂、唇腭裂孕期均通过产前B超检查后MRI确诊。

表3 2015年前后新生儿出生缺陷产前诊断情况

2.4 新生儿不同类型先天性心脏畸形产前诊断率

本研究中10年新生儿先天性心脏病产前诊断率整体呈上升趋势，2009年为14.6%，2018年上升至52.7%。2015年后新生儿复杂型先天性心脏病产前诊断率100%。简单型先天性心脏病产前诊断率亦呈上升趋势，2018年达47.0%(表4)。

表4 各年新生儿不同类型先天性心脏畸形产前诊断情况[例(%)]

3 讨论

3.1 新生儿出生缺陷的发生趋势

本院新生儿出生缺陷发生率整体处于上升趋势，其中2015年及以后更为显著，从2014年的1.0%上升至2018年的1.7%。一方面由于本院联合各儿童专科医院开展了多学科会诊，并于2015年后开展产儿科一对一新生儿绿色转诊通道，因而一些可纠治的出生缺陷新生儿增加。另一方面2015年二胎政策实施后高龄孕产妇占比上升，国内外研究均表明产妇≥35岁是出生缺陷的危险因素之一[2]。此外，辅助生殖婴儿占比亦逐渐升高，可能会提高胎儿胃肠系统、骨骼系统畸形的发生率[3]。

3.2 出生缺陷类型构成

2009—2018年本院出生缺陷诊断中先天性心脏病占比一直位居第1。国外报道，1024例不同程度的出生缺陷中有68.8%是心血管系统畸形[4]。2018年本院泌尿系统畸形占比从2017年的第4位跻身于第2位，超过单纯染色体异常。国外报道，泌尿系统畸形发生率从2008年的3.4%上升至2014年的4.2%，且以集合系统异常增加更为显著[5]。可能与产前超声的精细检查有关。此外，外界环境因素变化亦可导致泌尿系统畸形的发生。

本研究显示，近年出生缺陷中染色体异常占比亦呈上升趋势。一方面因为遗传因素单独或协同导致了80%的出生缺陷，另一方面产前联合筛查提高了常见染色体病的检出率[6]。本院在产前筛查中，除开展了细胞遗传学技术之外的分子遗传学检测方法(无创产前检查NIPT/荧光原位杂交技术FISH/染色体基因芯片技术CMA等)，还具备全面的介入产前诊断技术(绒毛、羊水、脐血)以针对不同孕期开展产前诊断。此外，本院自2011年始开展了孕早期预项透明层(NT)的一站式唐氏筛查，因NT增厚优生引产的胎儿，进行胎盘绒毛及胎儿组织芯片检测，都导致了出生缺陷类型中染色体异常占比的上升。

3.3 新生儿出生缺陷的产前诊断率

本院最常见的出生缺陷类型为先天性心脏病，2009年产前诊断率仅为14.6%，2018年产前诊断率上升至52.7%。Hu[7]指出孕11～13周胎儿畸形超声检出率为50%～95%。心脏超声的应用提高了简单型心脏畸形的检出率[8]。但是否需要对每个胎儿都进行心脏超声检查仍值得进一步深究。此外，部分先天性心脏异常胎儿亦具有遗传学阳性检出结果[9]，因此遗传学的检测在一定程度上亦能提高先天性心脏病的产前检出率。

本研究中2015—2018年新生儿唇裂的产前诊断率有所上升，但单纯性腭裂产前仍难以诊断出。文献报道，对于颜面部畸形低危人群(基础人群)，二维超声筛查颜面部畸形的总体检出率为0～70%，其中唇腭裂为33%～88%，单纯性腭裂为0～22%。对于高危人群(产前超声筛查异常、唇裂或 腭裂家族史等)，通过二维超声筛查唇腭裂的检出率为91%～96%，而对于唇裂伴腭裂的检出率为 41%～49%。三维超声可提高颜面部畸形诊断的准确性，对于唇腭裂的检出率为100%，而对于唇裂伴腭裂的检出率为41%～46%[10]。因此单纯性腭裂仍是产前检查的难点。朱承峰等[11]指出胎儿MRI对产前诊断胎儿唇腭裂畸形具有极高的价值，不仅能清晰显示唇腭裂的部位，而且还能较为准确测量唇腭裂裂口的宽度。此时MRI检查是否能在一定程度上提高腭裂的产前诊断率值得进一步临床研究。

尿道下裂是最常见的男性泌尿生殖器畸形[12]。因为我国禁止非医学需要的胎儿性别鉴定，胎儿生殖器检查不是产科超声二级筛查的必检项目，因此产前未能对尿道下裂进行产前诊断，其均于分娩后发现。泌尿系统(除尿道下裂外)畸形产前检出率升高。可能与近年来胎儿MRI的广泛应用有关。有研究显示产前MR可清晰、完整显示胎儿泌尿系统解剖结构，不受羊水、胎儿位置等影响[13]。

对于直肠、肛门闭锁或狭窄患者，由于胃肠道对羊水有吸收功能，即使肛门闭锁，胃肠道也可不表现为肠管扩张。此产前超声难以对肠管闭锁或狭窄作出诊断。本研究中新生儿四肢缩短产前诊断率较高，但多指(趾)/并指(趾)基本全部漏诊。一些指趾畸形虽是微小畸形但可能是某些严重遗传病的唯一宫内表型特征。有研究指出如果没有明确的诊断或遗传模式，早期发现胎儿指趾畸形还是很有挑战性的。且孕中期胎儿常规超声筛查指南指出产前超声检查不包括对胎儿指趾畸形的观察[14]。

综上，本院2009—2018年出生缺陷检出率呈上升趋势，其中先天性心脏病占比位居第一，染色体异常、泌尿系统畸形占比逐渐增高。2015年开展新型联合筛查模式后，新生儿先天性心脏病、先天性膈疝、唇裂等产前诊断率得以提高，但单纯性腭裂、直肠闭锁或狭窄、微小畸形仍是产前诊断的难点。因此，出生缺陷的二级预防任务仍任重道远。