膀胱复合性神经内分泌癌1例

周光凤，颜晓勇,2

患者男性，53岁，5年前因发现肉眼血尿2个月余就诊于我院，诊断为脐尿管癌，于2014年2月21日行脐尿管癌切除术，术后口服替吉奥化疗，规律放疗33次，2019年4月再次出现肉眼血尿。膀胱镜检查：右侧后壁见一菜花样新生物，大小3 cm×2 cm×2 cm，右侧壁见绒毛样新生物呈绒毯样分布，大小2 cm×2 cm×3 cm，膀胱颈口9点见绒毛样赘生物，广基，大小10 cm×5 cm×5 cm。CT尿路成像：膀胱区内见一稍高密度明显强化结节，边缘有钙化(图1)。遂行根治性膀胱癌全切术。

图1 CT示膀胱区内见一稍高密度明显强化结节，边缘有钙化(箭头)

病理检查眼观：膀胱大小9 cm×6 cm×4 cm，膀胱黏膜见一灰白色菜花样肿物，直径2.5 cm。肿块侵及黏膜全层，切面灰白色，质中。镜检：可见三种不同的肿瘤成分，少部分区域表现为实性的巢状、簇状细胞团，浸润肌层(图2、3)；大部分为弥漫、片状或巢状的小圆形细胞，胞质缺乏，体积小，核仁不明显，但可见有丝分裂活跃及坏死(图4)；部分呈弥散排列，有丰富的嗜酸性胞质，细胞核大，深染，核分裂象易见，低倍镜下可见实体生长，高倍镜下可见突出的核仁(图5)。免疫表型：尿路上皮癌GATA3(图6)、Uroplakin-3阳性，神经内分泌癌CgA、CD56和Syn(图7)均阳性，Ki-67增殖指数约80%。

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病理诊断：膀胱复合性神经内分泌癌，部分为尿路上皮癌(urothelial carcinoma, UC)。患者术后行中医治疗。随访8个月，胸部CT示肺转移及骨转移，术后随访11个月患者死于转移癌。

讨论膀胱癌是泌尿道最常见的恶性肿瘤[1]。2012年全球膀胱癌患者人数约43万例，2018年上升至约55万例[1-2]。90%以上的膀胱癌是UC，约5%是鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。膀胱神经内分泌癌被认为是一种罕见的具有高度侵袭性的变异体(发病率不足总膀胱癌的1%)。这些肿瘤分为小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)、大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)、高分化神经内分泌瘤(well-differentiated neuroendocrine tumor, WNDT)和副神经节瘤(paraganglioma)[3]。SCNEC最常见，LCNEC最罕见，文献报道的LCNEC病例不足40例，包括单纯性和复合性[4]。而复合性膀胱癌更为少见，由SCNEC、UC及LCNEC三种成分组成的复合型膀胱癌更为少见，目前国内尚未见文献报道。

本组1例复合性神经内分泌癌是两种神经内分泌癌成分混合一种尿路上皮源性肿瘤成分。本例镜下可见SCNEC与LCNEC具有不同的形态学特征，SCNEC呈燕麦状，弥漫排列，部分为片状或巢状的小圆形细胞，胞质少，核仁不明显，但可见较多的核分裂象；LCNEC细胞以片状、小梁状或器官状嵌套生长模式排列，肿瘤细胞大、多形性明显，细胞质丰富，核质比低，核仁通常突出；LCNEC与UC鉴别特征：(1)松散结合细胞的薄片和巢；(2)有丝分裂率高；(3)免疫组化标记神经内分泌标志物CgA、Syn及CD56阳性。

膀胱神经内分泌癌与膀胱UC相似，约80%的患者多在50岁以后被诊断，男女比例约4 ∶1[5]。膀胱神经内分泌癌通常见于老年人和临床晚期患者，吸烟是最重要的危险因素[6]。Bhatt等[6]认为，个人或家族癌症史也可能会增加膀胱癌的风险，也有可能是因为遗传易感性、医源性等原因。有研究表明其他盆腔器官肿瘤的放、化疗也可增加膀胱癌的风险[7]。本例患者有膀胱肿瘤化疗史，接受了脐尿管癌化疗，作者推测膀胱肿瘤的化疗可能是膀胱神经内分泌癌的危险因素。

复合性膀胱癌是一种罕见的肿瘤，脐尿管癌的放疗可能是这种疾病的危险因素。目前临床建议是多模式治疗，包括手术、化疗和放疗[8]。由于缺乏随机试验，对于复合性膀胱癌患者是否应在新辅助化疗后行手术或放疗，目前尚无明确的共识。生存期的改善可能依赖早期分子标志物的识别和新靶向治疗的发展。