以尿崩症为首发表现的肺腺癌垂体转移1例

杨嘉欣，叶建红，田晓娜，余启馨，李志臻

(1.广州中医药大学第八临床医学院研究生，广东 佛山528000；2.佛山市中医院，广东 佛山528000；3.郑州大学第一附属医院 内分泌科，河南 郑州450052)

垂体转移芽肿性炎1例并瘤首见于1857年L.Benjamin的报道[1]。神经垂体受肿瘤病灶损害，引起分泌精氨酸加压素(AVP)的大细胞神经元受损，导致AVP产生缺乏[2]，此为中枢性尿崩症。垂体转移瘤(PM)是一种相对罕见的恶性疾病，早期识别和寻找原发肿瘤病灶对延长患者生存期和提高生活质量至关重要。现报道1例此类患者的诊治经历，并结合文献加以复习。

1 临床资料

患者男，45岁，因“甲状腺乳头状癌术后1年，口渴、多饮1月”入院。饮水量15-20 L/日，伴心烦、夜尿6-8次，喜饮冷水，无发热咳嗽、无咳痰咯血、无头痛及视力障碍、无尿急尿痛、无多食、无体重减轻等。既往无严重颅脑外伤史和神经病史。入院检查生命体征稳定，营养情况良好，正常面容，颈部可见一长约8 cm术后瘢痕，全身浅表淋巴结未触及，心肺腹和神经系统检查均无明显异常。辅助检查：血常规、大便常规、电解质、凝血功能、甲状旁腺素、ACTH-COR节律均属正常；肿瘤标志物：CA19-9 73.95 U/ml(0.01-37 U/ml)、CA242 35.84 IU/L(0-17 U/ml)。TG 0.75 μg/L(3.5-77 μg/L)；TSH 0.06 μIU/mL(0.27-4.2 μIU/mL)；fT411.02 pmol/L(11.50-22.70 pmol/L)；胰岛素样生长因子302.40 ng/mL(101-267 ng/mL)；糖化血红蛋白6.2%(见表1)。尿渗透压217 mosm/Kg(600-1000 mosm/Kg)；血渗透压301 mosm/Kg(290-310 mosm/Kg)；尿比重1.005(1.015-1.025)。临床上，尿崩症的定性诊断可依靠常规剂量的去氨加压素实验性治疗来鉴别。此例患者在禁水10小时后复查尿渗透压230 mosm/Kg；血渗透压300 mosm/Kg；尿比重1.010。尿渗透压无显著升高，未超过血浆渗透压，尿比重也未达到1.015。患者在禁水至5000 ml时烦躁不适，并拒绝继续禁水，遂口服醋酸去氨加压素片(弥凝)50 μg q8h，再次检查尿渗透压升至455 mosm/Kg；血渗透压281 mosm/Kg(见表2)；尿量较前明显下降，尿崩症好转，因此考虑中枢性尿崩症(CDI)。甲状腺彩超显示：左颈部IV区域多发异常淋巴结肿大。131I全身显像加断层融合显像示：双颈Ⅵ区及纵隔多发淋巴结、双肺多发小结节、左肺上叶前段软组织结节未摄碘，疑恶性病变。进一步完善肺穿刺切片检查和免疫组化研究，切片检查的病理结果显示腺癌，免疫组化研究显示：CK7(+),TTF-1(+),NapsinA(+),SP-A(-),TG(-),PD-1(-),PD-L1(-),Ki-67(约5%+)，提示肺原发腺癌。肿瘤全身断层显像符合肺癌，考虑纵隔、左肺门淋巴结和骨转移；垂体左份肿瘤性病变，请结合垂体MRI。垂体MRI：①垂体左后份及垂体柄内占位病变(见图1)； ②垂体后叶高信号未见显示。请肿瘤科医生会诊后考虑肺癌的多发转移，给予“培美曲赛900 mg+卡铂700 mg+贝伐珠单抗600 mg”的方案化疗一周期后，患者小便正常，一般情况可，要求出院，拟三周后行第2周期化疗。

表1 入院时内分泌相关检查结果

表2 去氨加压素治疗前后的系列对比

(a)矢状面；(b)冠状面

2 讨论

本病例中患者为45岁男性，以多饮多尿、烦渴的形式起病，伴尿渗透压及尿比重降低，既往无焦虑、抑郁或神经官能症病史；无多食、无体重减轻，糖化血红蛋白无明显偏高；营养良好，正常面容，电解质未见异常；可考虑暂时排除能引起多饮多尿、烦渴的精神性烦渴、糖尿病、慢性肾脏病。病人初入院时查尿渗透压低于血浆渗透压，并同时发生低比重尿，予禁水试验后病人尿渗透压未见明显上升，仍低于血浆渗透压，尿比重也未到正常值，考虑尿崩症的可能性大。尿崩症系抗利尿活性激素(又称精氨酸加压素，AVP)产生过少或肾脏对抗利尿活性激素反应功能障碍致肾小管对水吸收紊乱而引起的临床综合征，前者属于中枢性原因导致的中枢性尿崩症，后者属于肾性尿崩症。目前对二者的主要鉴别方法有垂体后叶素试验或弥凝试验。此例患者采用弥凝试验后，尿量减少和尿渗透压较前增加约一倍，尿渗透压增加百分比越多代表缺乏的AVP越多，超过50%则属于完全性中枢性尿崩症。

中枢性尿崩症的病因在大脑，主要是由于下丘脑渗透压感受器、下丘脑视上核或室旁核、下丘脑正中突起、脑下垂体漏斗部或脑下垂体后叶等一个或多部位的损伤。造成前者受损的中枢疾病主要涉及肿瘤(如：颅咽管瘤、下丘脑或灰色结节的错构瘤、生殖细胞瘤、下丘脑视交叉胶质瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、白血病、畸胎瘤、垂体腺瘤、转移瘤)、自身免疫性病变(淋巴细胞性垂体炎、靶向治疗相关性垂体炎)、炎症(脑炎、脑膜炎、结核、霉菌感染)、外伤(车祸)、Rathke裂囊肿和外科创伤等。垂体腺位于颅骨中部凹陷的鞍部，通过垂体漏斗与下丘脑相连。鞍区肿瘤的解剖位置复杂，局部邻近结构都可能会受到肿瘤的影响或压迫。对于不明原因的中枢性尿崩症病人，应考虑利用磁共振成像检查对垂体或蝶鞍疾病的诊断优势。薄层、增强MRI检查利于早期发现病变以及病变周围结构的增殖模式[3]，对诊断和治疗具有重要意义。本例患者垂体磁共振检查显示垂体左后份及垂体柄内占位病变，结合肺穿刺活检及免疫组化考虑肺腺癌垂体转移。

大多数内分泌器官都可能成为原发性肿瘤扩散和转移的靶点，其中最常见的是垂体或肾上腺[4]。垂体转移瘤是肿瘤转移至垂体区域的罕见恶性疾病。目前根据国内外所有文献研究，脑垂体转移瘤的原发肿瘤都位于头颅外，以乳腺和肺居多，依次为胃肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌和子宫颈癌等。肺癌主要是肺腺癌和小细胞肺癌，但其具体的发病机理及转移途径尚未完全阐明[5-6]。垂体转移瘤的影像学表现不具有明显特异性，其最典型的特征是垂体柄增大或增强，并伴有垂体肿块。一项研究报告称[7]，63.7%的患者出现垂体柄肿块，82.3%的患者出现神经垂体高信号消失，44.7%的患者出现膈裂孔处肿瘤收缩导致哑铃状外观，17.4%的患者出现下丘脑肿块，8.5%的患者出现瘤内出血，17.1%的患者出现垂体窝周围硬脑膜对比增强，11.5%的患者出现视神经管周围高信号。垂体腺瘤是鞍部最常见的瘤，大约占全部颅内瘤的10%-15%。而垂体转移瘤影像学表现与垂体腺瘤类似，因此往往容易误诊。垂体转移瘤常位于垂体柄和垂体后叶，磁共振成像常显示为不均匀的侵入性鞍部肿物，垂体增大、垂体柄增粗。垂体的腺瘤常显示为均匀边界清晰的肿物，且垂体腺瘤极少发生包绕和挤压垂体柄导致中枢性尿崩症。但确诊垂体转移瘤的金标准仍需组织病理学检查，即在鼻内镜检查下经鼻蝶垂体切片检查或开颅病理检查。经鼻蝶垂体活检操作难度大，开颅病理切片检查不易达到手术指征[8]。总之，蝶鞍部的特殊部位导致该病变活检手术的安全性成为主要限制因素。因此，大多临床医生倾向于结合病史、垂体受累症状及影像学表现做排除性诊断。

脑下垂体前叶由漏斗部的二极网提供血运，故前叶的转移少见。垂体后叶血供主要直接来自于垂体下动脉，故而肿瘤细胞可通过血液播散而转移至垂体后叶[9]，影响抗利尿激素的合成与释放，导致CDI。研究表明垂体转移的CDI发生率约为42.34%，为PM 的最常见症状[10]。Novák等[11]总结了1957年至2016年发表在PubMed上有关垂体转移瘤首发临床表现的131篇文献，首发表现为尿崩症(39.6%)，周围压迫症状(51.6%)，垂体前叶功能减退症(44.9%)，头痛(37.6%)，颅神经麻痹(33.5%)，假性高泌乳素血症(16.7%)。目前，诊断CDI主要依靠缺水试验，但Julie Refardt等[12]指出新的试验方法比传统的缺水试验有更高的诊断准确性。此诊断方法是基于测量Baseline Copeptin来区别中枢性尿崩症、肾性尿崩症和原发性多饮。针对继发于肿瘤的中枢性尿崩症，可以用去氨加压素替代治疗来缓解多尿和烦渴症状，提高患者生活质量，但治疗过程中要注意水潴留和低钠血症的风险。垂体转移瘤虽然可以通过手术、放射治疗和鞘内化疗来治疗，但不管是单独应用还是联合使用这些治疗方法，都不能确切地延长患者生存期。病人的预后主要取决于原发肿瘤病灶的进展情况，据文献报道[13]免疫组织化学研究结果表明，垂体转移瘤的细胞增殖率比侵袭性或非侵袭性垂体瘤的都高，这揭示了垂体转移瘤细胞增殖旺盛并具有恶性程度极高的生物特征。颅外肿瘤发生垂体转移时，往往表明肿瘤细胞已经在身体内广泛转移，对于垂体转移瘤的患者，其中位生存期大致为6—13.6个月[14]。

垂体受累的临床表现及影像学不具有特异性，大多数垂体转移瘤是隐匿而沉默的，多是偶然发现或垂体功能障碍才引起注意。而垂体转移瘤相对罕见，至今未有明确的诊断与治疗方面的指南及专家共识。尽管目前癌症的早期筛查和治疗手段日趋成熟，但由于内分泌疾病与肺癌并无普遍联系，因此及时诊断出原发肿瘤是相对困难的。所以，对于年龄超过50岁且出现急性发作的的中枢性尿崩症病人，应考虑到原发性肿瘤垂体转移的可能性，同时要进行相应的胸部放射影像学检查。其次，任何有癌症病史的患者都应该仔细评估是否存在神经和内分泌症状，提示有垂体转移，以免漏诊或误诊。