垂体前叶功能减退的临床诊治进展

王诗蕊 朱惠娟

垂体是位于蝶鞍内重要的内分泌腺体，垂体前叶受下丘脑分泌的促激素释放/抑制激素调控，分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、生长激素(GH)、黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)、泌乳素等腺垂体激素，进而作用于肾上腺、甲状腺、性腺、骨骼、肌肉、乳腺等靶腺或组织，即经典的下丘脑-垂体-靶腺轴，发挥重要的生理调节作用。外伤、肿瘤、炎症等疾病可引起下丘脑、垂体激素的合成、分泌功能受损，导致一种或多种垂体前叶激素的部分或全部缺乏，即称为垂体前叶功能减退。本文旨在总结垂体前叶功能减退的病因分类、诊断与治疗相关进展。

一、流行病学

迄今尚缺乏中国人群垂体前叶功能减退的流行病学数据。有国外研究提示垂体前叶功能减退的患病率约为37.5～45.5/10万人，年发病率约为2.07～4.21/10万人[1-2]。垂体前叶功能减退的患病率似有增长趋势，西班牙的一项研究显示，1992年垂体前叶功能减退的患病率为29.9/10万人，而1999年为45.5/10万人[2]。影像学检查技术的进步和临床普及，显著提高了垂体疾病的检出率。[3]。

二、病因

垂体前叶功能减退病因众多，良/恶性肿瘤、自身免疫与炎症浸润性疾病、感染、血管疾病、药物、毒物、外伤、遗传与发育异常均可导致垂体前叶功能减退[4-5]。

1.肿瘤：鞍区/鞍旁肿瘤是最常见的导致垂体功能减退的病因[4]，其中以垂体腺瘤最为高发。肿瘤导致垂体功能减退的原因包括肿瘤对垂体前叶的压迫和破坏及肿瘤治疗过程中手术、放疗等对垂体的损伤。肿瘤大小与垂体前叶功能减退的发生率密切相关，垂体大腺瘤患者更易出现垂体前叶功能减退。经鼻蝶垂体腺瘤切除术后垂体前叶功能减退的发生率约为7.2%；放疗对垂体前叶功能的影响具有滞后性，放疗5年后垂体前叶功能减退的发生率约为5%，在放疗后20年则达到80%[6]。除垂体腺瘤外，颅咽管瘤、脊索瘤、生殖细胞肿瘤、脑膜瘤、星型细胞瘤、恶性肿瘤鞍区转移等均会导致垂体前叶功能减退[3]。

2.自身免疫与炎症浸润性疾病：原发性自身免疫垂体炎也常导致部分和全部的垂体前叶功能减退，最常见的为淋巴细胞垂体炎，而少见的肉芽肿性垂体炎、黄瘤病性垂体炎和免疫球蛋白G4(IgG4)相关疾病垂体炎均可导致垂体功能减退[7]。继发于其他疾病的垂体炎，如生殖细胞肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结节病、结核、真菌感染等肿瘤、炎症浸润性疾病、感染均可导致垂体炎性细胞浸润、纤维化甚至影响垂体前叶功能。此外，随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的广泛使用，免疫检查点抑制剂相关垂体炎的报道逐渐增多，接受细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)抗体治疗的患者，垂体炎的发生率为0.4%～17.0%，其中ACTH缺乏和TSH缺乏最为常见，程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(PD-1/PD-L1)抗体导致的垂体炎的发生率则不足1%[8]。副肿瘤综合征亦可表现为垂体炎，如胸腺瘤继发的抗垂体特异性转录因子(PIT-1)垂体炎可表现为垂体功能减退，大细胞神经内分泌癌可导致孤立性ACTH缺乏[9]。

3.外伤与血管疾病：头部外伤与血管病变可能通过机械压迫、垂体前叶组织缺血、血脑屏障破坏导致的抗下丘脑/垂体抗体形成导致垂体前叶功能减退[4]。有资料显示，约15%～68%的头部外伤患者、37.5%～55.0%的蛛网膜下腔出血、15%～80%的垂体卒中患者合并垂体前叶功能减退[4,10]。希恩综合征约占所有垂体前叶功能减退的6%，其发病机制为围产期大出血影响垂体血供而致垂体坏死、垂体功能减退[11]。

4.遗传与发育异常：遗传与发育异常导致的垂体前叶功能减退常于新生儿期或幼年期起病，目前已报道多种导致垂体前叶功能减退的基因突变。根据编码基因功能的不同，遗传性垂体功能减退可累及单一轴系，也可同时累及多个轴系。与激素合成、分泌及作用靶点相关的基因突变可导致单一轴系功能减退。孤立性GH缺乏症常见于编码GH的基因GH1和编码GH释放激素受体的基因GHRHR的突变；约60%的孤立性低促性腺激素性性腺功能减退(HH)患者存在位于X染色体的KAL1基因的突变；孤立性TSH缺乏相对罕见，通常由参与TSH合成、分泌的基因(如TSHB、TSHR)突变导致；孤立性ACTH缺乏可能危及患儿生命，超过60%的新生儿早期起病的ACTH缺乏与TBX19基因突变有关[4]。多轴系垂体前叶功能减退常见于PROP1、POU1F1、HESX1、LHX3、LHX4、OTX2、GLI2、SOX3等基因突变，这些基因编码的转录因子参与下丘脑-垂体早期发育的调控[4]。遗传性多轴系垂体前叶功能减退的常见影像学改变为垂体柄阻断综合征，该综合征因MRI表现为垂体柄纤细或中断而得名，除垂体柄阻断外，还常合并异位垂体后叶、垂体前叶发育不全等表现[12]。由于胚胎早期发育受影响，除垂体形态异常和功能减退外，遗传性多轴系垂体前叶功能减退还常伴有颅面部或中线发育异常[3]。

三、临床表现

不同垂体前叶激素具有不同的生理功能，垂体前叶功能减退的临床表现与缺乏的垂体前叶激素种类有关，各垂体前叶激素缺乏的临床表现见表1[13]。垂体前叶功能减退患者既可表现为单一轴系受累，即仅缺乏1种垂体前叶激素，如GH缺乏症、继发性甲状腺功能减退、继发性肾上腺皮质功能减退、HH、低泌乳素血症等，也可同时存在多种垂体前叶激素缺乏甚至所有垂体前叶激素全部缺乏，即全垂体前叶功能减退。

表1 各垂体前叶激素缺乏的临床表现

不同病因导致的垂体前叶功能减退累及的下丘脑-垂体-靶腺轴存在差异，垂体大腺瘤导致的垂体前叶功能减退常先累及GH轴和性腺轴；在部分自身免疫性垂体炎中，肾上腺皮质轴易受影响。导致这种异质性的原因尚不明确，可能与不同类型垂体前叶细胞对病理刺激的敏感性不同有关[3,14]。大部分垂体前叶功能减退为慢性、隐匿起病，在垂体卒中、希恩综合征、急性垂体炎症等急性疾病状态下，也可出现急性垂体前叶功能减退甚至垂体危象，主要表现为急性肾上腺皮质功能减退，患者出现恶心、呕吐、低血压、低钠血症和低血糖等临床表现，严重时可危及生命[3,15]。

除垂体前叶激素缺乏导致的临床表现外，患者还可能出现与原发疾病相关的临床表现，如肿瘤占位效应引起的头痛、视力视野损伤，也有可能因垂体后叶功能受损出现尿崩症表现。如患者出现多尿、烦渴、多饮等表现，要注意与颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤、松果体瘤、垂体炎等相鉴别[16]。

四、诊断

垂体前叶功能减退的临床表现缺乏特异性，因此，在临床中识别可疑垂体前叶功能减退人群十分重要。除出现上述临床表现外，在合并以下情况时需注意筛查垂体前叶功能减退：(1)影像学检查提示鞍区/鞍旁占位，尤其是直径超过6 mm的占位[6]；(2)有颅脑外伤、卒中或放疗史、鞍区手术史；(3)有产后大出血病史；(4)尿崩症患者；(5)不明原因的低钠血症。对于明确存在某一轴系垂体前叶功能减退的患者，需要注意评估是否合并其他轴系垂体前叶功能减退。

有相关症状或危险因素的患者，检测激素水平和垂体功能激发试验有助于垂体前叶功能减退的诊断。具体诊断标准见表2[3,13-14,17]，需要注意的是，不同年龄、性别、种族人群及不同检测方法对应的参考范围可能存在差异[13,18]。准确、稳定、标准化的激素测定是准确诊断的必要前提。应注意采样时间和药物、合并症等因素对测定结果的影响，而检测方法中液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)等新型检测方法的引入将有助于提高检测准确性[19-20]。

表2 垂体前叶功能减退的实验室检测诊断标准

五、治疗

1.垂体前叶功能减退的危害与替代治疗的意义

有Meta分析结果显示，相较于一般人群，垂体前叶功能减退与死亡率增加相关(加权标化死亡率为1.55，95%CI1.14～2.11)[21]。该现象可能与垂体前叶功能减退患者代谢综合征和头部放疗后脑血管疾病均高发有关，从而导致其因心脑血管疾病死亡的风险升高[22]。此外对肾上腺皮质功能减退患者，感染诱发的肾上腺皮质危象也是导致死亡的重要危险因素，感染事件相关的标化死亡率(SMR)为6.32(95%CI3.36～10.80)[23]。相比未接受甲状腺激素替代治疗的患者，接受甲状腺素替代治疗患者死亡率更低(校正后风险比0.57，95%CI0.49～0.66)[24]。Meta分析结果提示，接受GH替代治疗垂体前叶功能减退患者的SMR为1.15(95%CI1.05～1.24)，低于未接受GH替代治疗(SMR=2.40，95%CI1.46～3.34)[25]。Lindholm等[26]研究报道，接受性激素替代治疗的女性死亡风险低于未治疗患者(SMR=0.94，95%CI0.35～2.49比SMR=2.09，95%CI0.94～4.65)。尽管激素替代治疗能有效降低垂体前叶功能减退患者的死亡率，但死亡风险较健康人群仍偏高，这可能与外源性激素替代治疗无法完全模拟内源性激素分泌，存在替代不足或替代过量的可能性有关。

2.替代治疗的原则与方法

垂体前叶功能减退替代治疗的主要原则为模拟生理剂量与生理节律。总结垂体各轴系功能减退的替代治疗药物及剂量和替代目标见表3[13,27-28]。大致而言，垂体前叶功能减退的替代治疗目标为患者临床症状改善，靶腺体激素处于正常范围内。由于各轴系激素之间存在相互作用，对多轴系受累患者行激素替代治疗时，需要注意激素替代顺序并进行适当的剂量调整[28]。符合替代治疗原则的新剂型也在研发中，如设计同时含有速效和缓释成分的糖皮质激素控释片，更好地模拟皮质醇分泌的生理节律[29]。

表3 垂体各轴系功能减退的替代治疗药物及剂量和替代目标

3.替代治疗的适宜人群

所有肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退患者都应补充糖皮质激素、甲状腺激素。对于GH缺乏和性腺功能减退患者，应在除外禁忌证后，予以激素替代治疗。鉴于儿童肿瘤患者罹患另一肿瘤的风险增加，应用GH时应注意密切随访；此外在具有肿瘤家族史、老年患者中GH使用也应谨慎[30]。男性患者在接受睾酮替代治疗前及随访过程中，需评估前列腺癌风险、密切监测前列腺特异抗原水平；女性患者在进行雌、孕激素替代治疗前应排除子宫内膜病变、乳腺癌及血栓[13,28,31]。

综上，多种疾病可导致垂体前叶功能减退，识别垂体前叶功能减退的高危人群并对其进行筛查，有利于垂体前叶功能减退的早期诊断。诊断水平的提升则有赖于更精准的激素测定方法、更简便易行的功能试验流程。规范的激素替代治疗能够改善垂体前叶功能低减患者的预后，有待开发药代动力学更符合生理节律的药物、研发可用于评价替代充分性的生物标志物。