貌似短暂性脑缺血发作的发作性睡病一例

卢剑峰 李颖 马毳 刘喷飓 刘广志

1 病例报告患者男，47岁，工人。因“发作性头部不自主抖动10 d”入院。10 d前无明显诱因出现点头样动作，持续约1 min后缓解，自述发作过程中意识清楚，能理解别人言语，伴持续性耳鸣，呈高调，无头晕、头痛、恶心呕吐、咬舌、二便失禁等症状，否认与情绪变化有关，发作后未感不适。发病当天出现类似发作5～6次，第2天曾就诊于当地医院，按脑血管病给予输液治疗(具体不详)，症状无明显改善，发作频率逐渐增至8～9次/d，持续时间同前，多于讲话、行走、活动时发作，入睡后缓解。平素夜间睡眠差，表现为入睡困难、早醒、醒后再入睡困难，每天睡眠4～5 h。既往自发性白天睡眠增多20余年，每次睡眠5～10 min后觉醒；高血压病史20年，最高达180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服奥美沙坦(20 mg，1次/d)、苯磺酸氨氯地平(5 mg，1次/d)；冠心病5年，曾行冠状动脉支架置入术2次；脑梗死病史2年，未遗留后遗症，口服阿司匹林(100 mg，1次/d)；3个月前因焦虑抑郁状态口服奥氮平(2.5 mg，1次/d)、度洛西汀(20 mg，2次/d)，自觉效果不佳，1个月前自行停药；吸烟25年，20支/d；少量饮酒，否认头部外伤史、家族性遗传病、传染病史及自身免疫疾病史。入院查体：内科系统查体未见异常；意识清楚，语言流利；高级皮层功能正常，脑神经未见异常；四肢肌容积、肌力及肌张力正常，共济运动稳准；深浅感觉及复合感觉正常；双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡骨膜反射(++)，膝反射、跟腱反射(+++)，掌颏反射(+)，双侧霍夫曼征、罗索里莫征、巴宾斯基征、查多克征阴性；脑膜刺激征阴性，自主神经功能检查未见明显异常。血、尿、便常规检查未见异常，免疫球蛋白、补体、类风湿因子、抗链球菌溶血素试验、红细胞沉降率、凝血分析、甲功七项、肿瘤标志物、糖化血红蛋白、抗核抗体谱、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体未见异常。血生化检查：前白蛋白0.23 g/L(正常范围：0.25～0.4 g/L)、总胆固醇2.97 g/L(正常范围：3.1～5.2 g/L)、高密度脂蛋白胆固醇0.84 mmol/L(正常范围：1.04～1.55 mmol/L)。乙型肝炎表面抗体、核心抗体阳性。血巨细胞病毒抗体IgG 61.2 U/mL(正常值<12 U/mL)、风疹病毒抗体IgG 12.9 U/mL(正常范围：0～9 U/mL)、单纯疱疹病毒抗体1/2 IgG >30 Index(正常值：0～0.9 Index)。腰椎穿刺脑脊液(CSF)检查：CSF清亮透明，压力160 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，常规和生化均正常，病毒抗体、细菌、结核分枝杆菌、隐球菌、副肿瘤标记物、自身免疫性脑炎抗体均呈阴性。心电图、颈动脉超声、肾动脉超声、腹部B超检查未见异常，TCD微栓子检测及发泡试验未见异常。超声心动检查：左心增大，左室肥厚，主动脉瓣轻度返流，左室舒张功能减低。头颅MRI检查：左侧脑桥、右侧丘脑、双侧基底节腔隙性梗死灶，增强扫描未见病变明显强化(图1)。头颅磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)检查：右侧大脑前动脉、大脑后动脉局部管腔狭窄(图1)。数字视频脑电图检查：界限性脑电图(睡眠期双侧可见少量对称性尖波、纺锤波)，未见异常波形。睡眠呼吸监测：轻度阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)、轻度夜间低氧血症〔呼吸暂停/低通气指数(apnea-hyponea idex，AHI)为11.2次/h，最低氧饱和度85%〕。考虑诊断：中枢性嗜睡、轻度OSA、脑梗死(陈旧性)。予以口服阿司匹林(100 mg，1次/d)、氯吡格雷(75 mg，1次/d)、阿托伐他汀(20 mg，每晚1次)、奥美沙坦(20 mg，1次/d)、苯磺酸氨氯地平(5 mg，1次/d)治疗，同时给予静脉点滴丁苯酞氯化钠注射液(100 mL，2次/d)、血栓通(0.45 g，1次/d)、尤瑞克林(0.15 PNA单位，1次/d)改善循环。患者症状无明显改善，自动要求出院。出院后自行进行基因筛查(广州欧蒙未一医学公司)，经聚合酶链反应-直接测序法(polymerase chain reaction-sequence based typing，PCR-SBT)检测结果显示HLA-DQB1*02：02、*06：02等位基因，后于北京协和医院行多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)，结果回报平均睡眠潜伏期为1.4 min，共4次出现睡眠始发快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠现象。最终确诊发作性睡病。口服文拉法辛(75 mg，1次/d)治疗，症状改善明显，2个月后电话随访未再有类似发作。

注：A：矢状位T1像；B：轴位T2像；C：轴位Flair像；D：轴位DWI像

注：A：轴位MRA；B：冠状位MRA

2 讨论发作性睡病是一种罕见的慢性神经系统疾病，好发于10～20岁，男性略多于女性，以白天过度嗜睡、发作性猝倒、睡眠瘫痪、睡眠幻觉为特征性表现，亦可合并夜间睡眠障碍、肥胖、OSA、REM睡眠期行为障碍等。根据其临床表现(有无猝倒)、CSF下丘脑分泌素-1(Hcrt-1，亦称食欲素)水平可将其分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中以Ⅰ型发作性睡病猝倒为主相对更为常见，且CSF Hcrt-1水平下降(≤110 pg/mL或<正常参考值的1/3)[1-2]。诊断主要依据临床病史，确诊需经夜间多导睡眠图(nocturnal polysomnography，nPSG)和次日的MSLT检查[3]。在神经电生理检查方面，目前认为MSLT对该病的诊断具有重要价值，其特点为：经过标准的MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象。此外，基因检测亦可有助于诊断[4]。既往研究报道发作性睡病患者HLA-DQB1*06：02基因的检出率高达98%，远高于普通人群的12%～38%[1]，为该病的易感基因[5]。该例患者以发作性点头样动作为主要临床表现，发作时意识清楚，结合其20余年白天过度睡眠和夜间睡眠障碍史，以及MSLT检查结果，符合发作性睡病的诊断标准[1]，HLA-DQB1*06：02阳性则进一步支持此诊断。该例出现颈部肌群力弱导致的头下垂，系非经典猝倒发作症状之一[6]，故考虑Ⅰ型发作性睡病可能性大，若能检测CSF Hcrt-1水平则更利于确诊。

发作性睡病较易误诊，尤其是症状不典型或“四联症”不全者，需与特发性嗜睡、Kleine-Levin综合征[2]、癫痫、短暂性脑缺血发作等疾病鉴别[7]。鉴于患者日间过度睡眠20余年，脑梗死史仅2年，故不考虑继发性发作性睡病可能。因此，在遇到晚发型非典型猝倒发作患者时，需详细询问病史，尤其是有无睡眠障碍，如有该症状时应进一步行nPSG、MSLT检查以明确鉴别，完善Hcrt-1水平可明确分型，HLA-DQB1*06：02基因检测可协助诊断。

发作性睡病的治疗主要包括行为心理疗法和药物治疗，前者包括规律性日间小睡、睡眠卫生、社会支持、心理支持等，白天小睡可以缓解日间嗜睡；后者包括针对日间嗜睡的精神振奋剂(莫达非尼、哌甲酯)、针对猝倒的抗抑郁剂〔三环类抗抑郁剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(5-HT and NE reuptake inhibitors，SNRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂〕、针对睡眠瘫痪和睡眠幻觉的镇静催眠药(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)，其中SNRIs治疗猝倒起效迅速[1-2]。本例患者曾因焦虑抑郁口服奥氮平及度洛西汀治疗，但疗效不佳，其原因可能为：用药剂量不足，不规律用药，且自行停药。患者经改用文拉法辛治疗后，日间猝倒发作症状明显缓解，可能与个体对不同SNRIs药物的反应差异有关。