以帕里诺综合征为首发表现的视神经脊髓炎谱系疾病一例

邵若晨 孙亚婷 任士卿

视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。急性脑干综合征是NMOSD六大核心临床症状之一，多表现为头晕、复视、眼肌麻痹、共济失调等，较视神经炎、脊髓炎、最后区综合征明显少见，以帕里诺综合征为表现的NMOSD更为罕见，目前国内未见相关病例报道。本文报道1例以帕里诺综合征为首发表现的NMOSD患者。

1 病例报告患者女，47岁。主因“头痛头晕，双眼视物模糊5 d”入院。5 d前无诱因出现头晕，站立时加重，伴前额搏动性头痛以及视物模糊不清，无发热、眩晕、言语障碍、吞咽困难、恶心呕吐以及肢体麻木无力表现。自行口服感冒药物无效，外院行头颅MRI检查提示“中脑导水管周围、双侧颞叶皮层异常信号”。遂转入作者医院就诊。患者既往体健，发病前无疫苗接种史，无呼吸道感染以及腹泻病史。入院查体：体温36℃，血压110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏70次/min，呼吸20次/min。意识清楚，语言流利，智能检查基本正常，心、肺、腹查体未见明显异常。双侧瞳孔直径3 mm，直接、间接光反射消失，会聚反射时瞳孔缩小，双眼上视不能(图1)，双眼水平以及下视活动大致正常，无眼震，余脑神经检查未见明显异常。四肢肌力肌张力正常。指鼻试验和跟膝胫试验稳准，四肢深浅感觉对称正常，四肢腱反射对称存在，双侧病理征阴性，脑膜刺激征阴性。实验室检查：血红细胞3.77×109/L〔正常参考值(下同)：(3.8～5.1)×109/L〕，血红蛋白95.9 g/L(115～150 g/L)，血小板和白细胞计数分类正常。血钠134 mmol/L(137～147 mmol/L)，血凝分析、甲状腺功能及抗体、乙肝丙肝、梅毒及HIV抗体筛查、风湿三项、红细胞沉降率、ENA多肽抗体谱、叶酸、维生素B12水平未见明显异常，二便常规检查未见异常。脑脊液检查：清亮透明，白细胞217×106/L，单核99.6%，多核0.4%，乳酸脱氢酶17.72 U/L(120～250 U/L)，蛋白0.97 g/L，糖、氯化物及乳酸水平正常。脑脊液QAlb 11.6×103(<9×103)，IgG指数0.49(<0.7)，IgG合成率-1.77 mg/dL(-9.9～3.3 mg/dL)，寡克隆区带阴性。胸部CT、肝胆胰脾双肾超声、心脏彩色超声检查均未见明显异常。头颅MRI检查：双侧丘脑、乳头体、第三脑室中脑导水管周围、右侧额叶、双侧颞叶及左侧枕叶斑片状长T2高Flair信号病灶，边缘模糊(图2)。头颅SWI及DWI检查未见明显异常信号，头颅MRI增强未见明显异常强化。双眼视觉诱发电位未见异常。血和脑脊液自身免疫性脑炎抗体包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗富亮氨酸重复序列胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体、抗接触蛋白相关蛋白-2(CASPR2)抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体1(AMPAR1)和 AMPAR2抗体均阴性，脑脊液二代基因测序未发现致病病原体。细胞法测定血和脑脊液水通道蛋白4(AQP4)抗体分别为1∶100和1∶10。诊断：NMOSD。给予甲泼尼龙冲击5 d治疗并逐渐减量，患者头晕、头痛消失，双眼上视麻痹稍好转。住院10 d复查头颅MRI提示双侧丘脑、颞叶多发长T2高Flair信号病灶较前减少(图2)。复查脑脊液：白细胞66×106/L，蛋白0.45 g/L。给予利妥昔单抗500 mg静点预防复发，出院后随访3个月双眼上视基本恢复正常。

注：A：治疗前T2WI像显示中脑背侧高信号(箭头所示)；B：治疗前Flair序列显示中脑背侧、双侧颞叶及第三脑室周围多发高信号病灶(箭头所示)；C：治疗后复查T2WI像显示中脑背侧病灶缩小；D：治疗后复查Flair显示双侧颞叶以及第三脑室周围病灶减少

2 讨论帕里诺综合征又称背侧中脑综合征，1899年由Parinaud首先报道，其常见临床症状为复视、视力模糊、视野缺损、共济失调和斜视等，典型体征为双眼上视麻痹、会聚回缩性眼球震颤、瞳孔光近反射分离以及眼睑回缩[1]。Shields等[2]对40例帕里诺综合征病例分析显示，患者均存在双眼上视麻痹，而会聚回缩性眼球震颤、瞳孔光近反射分离、眼睑回缩发生率分别为87.5%、65%和20%，仅65%者同时出现双眼上视麻痹、会聚回缩性眼球震颤、瞳孔光近反射分离，表明帕里诺综合征临床症状和体征具有多样性。这可能与病变波及部位以及范围有关，病变侵犯中脑背侧内侧纵束头端间质核、Cajal间质核和后联合可导致上视麻痹，波及双侧中脑顶盖前核可导致瞳孔光近反射分离，波及Cajal间质核周围神经细胞或后联合可引起眼睑回缩[3]。虽然丘脑内侧病变也可导致双眼上视麻痹，但多合并外展受限[4]。该例患者同时存在上视麻痹和瞳孔光近反射分离体征，无外展受限，提示中脑背侧为责任病灶。结合患者MRI影像，符合帕里诺综合征的诊断[5]。

帕里诺综合征常见病因为肿瘤、脑积水、脑梗死或出血以及脱髓鞘疾病等[5]。该患者急性发病，无脑血管病危险因素，颅脑DWI以及强化MRI未见明显异常，无脑积水影像学表现，可除外脑肿瘤、脑积水以及脑血管病；患者发病前无感染和疫苗接种病史，尽管脑脊液白细胞数明显增高，但脑脊液二代基因测序以及常见自身免疫性脑炎抗体谱阴性，不考虑中枢神经系统感染或自身免疫性脑炎；患者既往无酗酒、素食习惯以及胃肠疾病病史，无意识障碍、精神异常、共济失调等表现，故可除外硫胺素缺乏导致脑病；患者表现急性发病的脑干症状和体征，血和脑脊液AQP4抗体阳性，符合NMOSD的诊断标准[6]。一项针对89例NMOSD患者211次脑脊液检查的研究发现，约50%的患者急性期脑脊液白细胞数增高，最高可达380×106/L，缓解期明显下降[7]。该例患者复查脑脊液白细胞数虽然明显减少，但仍高于正常，可能和脑脊液复查时间较短有关。

急性脑干综合征是NMOSD的六大核心临床表现之一。一项针对292例AQP4抗体阳性患者的研究显示，以急性脑干综合征为首发表现者占5.5%[8]；Kim 等[9]收集的603例NMOSD患者中17%者在病程中出现急性脑干综合征；但NMOSD以中脑症状和体征尤其是帕里诺综合征为首发表现者罕见[10]。除了延髓最后区，导水管周围尤其是中脑背侧也是AQP4高度表达的部位。最近研究发现，108例NMOSD患者中7.4%者表现为眩晕、动眼神经麻痹、复视、眼睑下垂、共济失调等中脑症状和体征，MRI显示背侧中脑病变，提示背侧中脑病变可能是NMOSD典型的影像学病灶[11]。故临床遇得此类患者应怀疑NMOSD的可能，应检测血AQP4抗体，争取早诊断，及时治疗。