中国重症肌无力研究进展近十年回顾与展望

常婷 李柱一

近十年来，针对重症肌无力(MG)的研究进入了快速发展时期，研究数量迅速增长，研究质量逐步提高。我国在MG研究领域表现活跃，创新成果不断涌现。根据Clinicaltrials.gov 网站数据，截至 2022 年 8月，来自我国的MG临床试验增长至24 项，全部为近十年新注册项目，部分高质量临床试验产生的循证证据受到全球瞩目。其中，首个基于全国人群的中国MG发病率、死亡率和经济负担的研究在柳叶刀子刊发布，填补了我国及全球MG流行病学研究领域中国数据的空白。2015年以后，靶向免疫治疗在MG领域内取得了突破性进展，多个创新药物临床试验研究成果问世，改变了MG新药研究方向和循证治疗的格局。由中国企业自主研发、中国神经病学专家领导、专注于中国MG患者的巴托利单抗治疗MG的3期临床试验已完成入组(NCT05039190)；全球首个由中国研究者发起、评估托珠单抗治疗MG的多中心、随机对照研究开始招募受试者(NCT05067348)。

近几年来，我国对罕见病防治的支持力度不断加大，出台了一系列罕见病相关政策，罕见病的诊断和治疗水平有了明显提高。得益于此，越来越多领域的专家(如胸腔外科和免疫学)开始关注MG，学科交叉促进了MG基础和临床研究的快速发展，取得了大量研究成果，深入总结和分析这些成果将有助于研究者把握下一个十年的研究方向，取得MG诊疗的不断突破。本文对我国近十年来有关MG的研究数据，尤其是一些推动MG领域跳跃式发展的标志性研究进行总结，并对MG研究进行展望。

1 我国MG研究快速发展

1.1 发文量及研究质量：该文基于PubMed检索平台对近十年MG领域发表的文章进行文献计量学分析，由于存在数据库的选择偏倚，可能会对收录在其他数据库中的文章有所疏漏。近十年，全球发表MG领域文章6000余篇，2013—2019年，全球MG研究年发文量稳定在400～600篇，近5年以来，年发文量平均增长15%左右(图1A)；我国学者发表MG文章近1000篇，位居全球第二，近5年来我国MG研究发文量增长率为25%，高于全球平均水平(图1B、2)。在发文量前十的研究机构中，我国复旦大学附属华山医院和中山大学附属第一医院以42篇的发文量并列全球所有研究机构的第二位，中南大学湘雅医院、第四军医大学唐都医院、天津医科大学总医院和北京协和医院分别以38、29、28、24篇位列全球的第四、八、九、十位(图3A)。在期刊影响因子方面，中南大学湘雅医院以213.6的总影响因子分位列全球第二，复旦大学附属华山医院、中山大学附属第一医院和第四军医大学唐都医院以196.5、138.3和135.5的总影响因子分值分别位列全球第五、七和第八位(图3B)。在全球范围内，MG的研究主要发表在MuscleNerve、NeuromusculDisord等期刊(图4A)，中国MG研究主要发表在Medicine(Baltimore)、FrontNeurol等期刊(图4B)。在发文量前20的期刊中，全球MG研究发表于中科院1区期刊上的数量为102篇，占比7%，中国MG研究论文发表主要集中在3区和4区的期刊(表1)，可以看出我国高质量的MG研究与全球水平仍有一定差距。

注：MG：重症肌无力

注：MG：重症肌无力

注：MG：重症肌无力

注：MG：重症肌无力

表1 近10年刊发MG研究前20期刊所发表MG文章在中科院期刊分区的分布情况〔篇(%)〕

1.2 研究方向及热点基于Web of Science数据库，通过VOSviewer和CiteSpace软件分别进行关键词网络分析和关键词突现分析。从关键词网络可以看出，近十年我国MG研究热点主要的变化趋势为：从实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)及滤泡辅助T(Tfh)细胞等基础研究，逐渐过渡到胸腺瘤、肌无力危象以及预后等临床研究，再到目前更多关注的眼肌型向全身型转化以及MG的治疗，包括传统免疫抑制剂他克莫司(TAC)和生物制剂如利妥昔单抗(RTX)等(图5)。从关键词突现方面来看，目前仍在突现的关键词为试验(trial)、患者(patient)、双盲(double blind)(表2)。综上，近十年来我国MG研究热点呈现出从基础研究向临床研究转变的趋势，反映了医学基础研究必须以解决临床问题为导向的科研方略正在逐步被国内医学科学家所接受，研究者们开始致力于获取MG治疗的循证医学证据。此外，胸腺瘤、胸腺切除以及眼肌型向全身型转化也是近十年的研究热点，这也是国际MG的研究热点，表明我国MG研究领域的学者始终紧盯前沿、着眼于迫切需要解决的临床问题，致力于为MG患者提供更加精准、高效的治疗药物及策略。

注：图中的圆圈(节点)大小代表关键词出现的频次，不同颜色(蓝色演变至黄色)代表关键词随时间出现的顺序

表2 2012-1-1—2022-7-15我国MG研究引用强度前10关键词突现分析

2 我国首个MG流行病学数据正式发表

关于MG的流行病学研究已有60余年的历史，各国报道的结果存在较大差异。近年来，随着诊断技术的改进和对疾病认识的提高，以及MG患者平均生存时间的延长，MG发病率及患病率较既往明显增高，MG人口学结构及疾病特征也发生了较大变化。国内学者在MG流行病学调查上做出了极大的努力。2016年，一项在河南省人群中进行的调查研究显示MG的患病率为5.09/100万[1]。2017年，Liu等[2]对武汉市2195例MG患者进行长达十年的随访，结果表明MG的总死亡率为5.88%。Fang等[3]于2020年基于医保系统报道了中国华南地区MG的年发病率约为(1.55～3.66)/10万，患病率为(2.19～11.07)/10万，女性患病率高于男性，门诊平均费用为35～42美元，住院平均费用为2526～2673美元。

然而，由于我国地域辽阔，人口基数庞大，民族众多，长期以来始终缺乏覆盖全国人口的MG流行病学数据。2020年，国家神经系统疾病临床医学中心基于国家医院质量监测系统进行了中国MG发病率、死亡率及疾病负担的研究，覆盖全国31个省市、自治区和直辖市1665家医院2016—2018年收治的MG患者94 638人次，结果显示，调整年龄和性别后，我国MG的发病率约为0.68/10万，女性发病率略高，住院病死率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等，平均住院日为8 d，住院费用中位数为1037美元，医保覆盖率为67.4%[4]。该研究的发表填补了全球MG流行病学地图中的中国数据。

3 MG抗体检测技术的发展

乙酰胆碱受体(AChR)抗体等抗体检测是诊断MG的金标准，提高抗体检测的敏感性和特异性有助于提高疾病的诊断率。传统的检测方法以酶联免疫吸附法(ELISA)和放射免疫法(RIA)为主，存在检出率低〔特别是对眼肌型MG(OMG)〕、检测条件苛刻等限制。2015年，Zhao等[5]在我国首次将基于细胞的检测方法(CBA)应用于AChR抗体检测，该方法显著提高了传统方法对抗体阴性MG患者的诊断率。2019年，Yan等[6]在中国青少年型MG(JMG)患者中比较了CBA和ELISA检测AChR抗体的敏感性，结果表明CBA法的敏感性显著高于ELISA法。Han等[7]将CBA法用于检测MG患者肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体，其在251例AChR抗体阴性的MG患者中检测出46例(18.3%)MuSK抗体阳性，在624例AChR抗体阳性的样本中检测出4例(0.6%)MuSK抗体阳性。Wang等通过对Agrin抗体的大规模检测发现，我国MG患者的Agrin抗体阳性率为0.92%[8]。2021年，Cai等[9]在既往研究工作的基础上，建立了AChR簇集表达的稳定细胞系(KL525)，这使得CBA法的敏感性明显提高，使其具有更广泛的临床应用前景。近期，天坛医院发起一项全国多中心临床研究(NCT05219097)，旨在比较CBA、CBA-酪酰胺信号放大(TSA)、RIPA和ELISA 检测MG AChR和MuSK抗体的特异性、敏感性和临床符合度，进而提供MG AChR和MuSK抗体检测方法的I级推荐证据。

4 多措并举，疾病诊治逐渐走向“精准个体化”

MG是一种具有极大异质性的疾病，以临床特点和血清抗体为基础的亚组分类对MG的个体化治疗和预后评估具有重要的指导意义。

4.1 基于受累肌群分组及个体化治疗根据首发症状，可将MG分为OMG和全身型MG(GMG)。OMG发病率较高，成人OMG容易在疾病早期发生全身型转化。然而，目前有关驱动OMG向GMG转化的原因研究较少。2021—2022年，多项基于唐都医院收治的MG队列研究显示，成人起病的OMG、重复频率电刺激(RNS)阳性、AChR抗体阳性以及合并胸腺瘤是OMG发生全身型转化的危险因素[10]，无论是否合并胸腺瘤，胸腺切除术均可有效防止OMG向GMG转化[11]，免疫抑制治疗可降低OMG患者2年内发生全身型转化的风险[12]，并进一步建立了OMG在1年和2年内向GMG转化的预测模型[13]。同期，Li等[14]也建立了OMG在6个月后向GMG转化的预测模型。这些研究结果为筛选高危转化风险的OMG患者、及时启动疾病修饰治疗提供了依据。

4.2 基于发病年龄分组及个体化治疗根据年龄可将MG分为JMG、早发型MG(EOMG)、晚发型MG(LOMG)和特晚发型MG(VLOMG)。目前，对于JMG和LOMG的研究不断更新。Gui等[15]对424例儿童起病的MG患者进行至少5年的随访，结果发现儿童起病的MG患者以OMG为主，12.4%的患者在发病两年内转化为GMG。2018年，Huang等[16]报道了中国南方JMG患者的临床及治疗特点，发现AChR抗体滴度是OMG继发转化的独立危险因素，小剂量激素对JMG治疗有效，且副作用较小。近年来，对LOMG及VLOMG的关注度越来越高。2016年，刘云等[17]研究发现EOMG和LOMG患者在性别构成、首发症状、伴随疾病及预后均有所不同。Fan等[18]报道了985例EOMG和LOMG患者的临床特点，结果表明LOMG占27.5%，以GMG为主，晚发型OMG更易向GMG转化。Li等[19]研究结果显示发病年龄晚并非MG预后较差的独立危险因素。2022年，Zheng等及Zhao等研究均发现，免疫治疗不足是VLOMG眼肌型继发转化的预测因素，TAC单药治疗可作为VLOMG的初始和维持治疗方案[20-21]。

4.3 基于血清学分类及个体化治疗不同抗体亚型的MG具有不同的临床特点及治疗反应。近十年来，抗体相关的研究主要集中在抗体阴性MG(SNMG)和MuSK-MG上。2013年，Feng等对我国南方SNMG的临床特点进行研究，结果发现与抗体阳性的MG患者相比，SNMG合并胸腺瘤者比例及疾病严重程度均较低[22]。Zhao等[23]回顾了我国西北地区MuSK-MG的临床特征、治疗及预后发现，MuSK-MG主要以眼肌和球部症状为主，TAC或RTX联合激素治疗较硫唑嘌呤联合激素疗效好。2022年，Zhou等[24]回顾了基于发病年龄的MuSK-MG的临床特征，结果表明MuSK-MG患者通常以女性为主，延髓肌群和呼吸肌受累为主；大多数 MuSK-MG 患者无论发病年龄大小，均可从RTX治疗中受益。

5 MG治疗依据从经验医学逐渐向循证医学、精准医学转变

2015年以后，MG领域有几个重磅的、高质量的RCT研究问世，改写了MG循证医学治疗的格局。2016年，新英格兰医学杂志发表了一项全球多中心、随机对照研究，结果显示，与单独使用泼尼松相比，胸腺切除联合泼尼松能够改善非胸腺瘤MG患者长达3年的预后，为胸腺切除在非胸腺瘤MG治疗中的有效性提供了Ⅰ级证据[25]。依库珠单抗以及Efgartigimod已完成3期临床试验并显示显著疗效，于2017年、2021年相继被FDA批准用于治疗成人GMG，Efgartigimod目前正在筹备在中国上市。因此，MG的治疗依据也从以低级别循证医学证据及专家观点为主，逐渐向高级别循证医学证据转化。在此基础上，中国MG诊治指南于2020年进行了更新[26]。

5.1 传统免疫治疗Zhou等[27]联合全国13家中心开展了TAC治疗激素反应不良的MG患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，尽管与对照组相比，TAC治疗未达到主要终点，然而一项事后分析显示TAC组的MG定量评分量表(QMG)评分降低≥4分(P<0.05)。Zhang等[28]对免疫抑制作为GMG患者维持治疗的长期有效性和安全性开展了一项回顾性全国多中心研究，结果发现RTX单药治疗及TAC联合激素在预防GMG复发具有更好的临床疗效和维持作用。此外，有研究表明：来氟米特联合低剂量醋酸泼尼松可迅速改善MG患者的临床症状[29]，TAC单药治疗可迅速缓解MG所有临床症状，特别是对于上睑下垂和延髓肌症状[30]，TAC作为单药治疗能快速使非胸腺瘤MG患者达到最轻微表现状态(MMS)，TAC单药治疗可用于MG患者的初始免疫治疗，尤其是年轻、轻度和抗体滴度较低的患者[31]。综上所述，我国对TAC治疗MG的关注度较高，期待开展更高质量的研究，为MG治疗提供高级别循证医学的证据。

5.2 靶向免疫治疗近年来，靶向免疫治疗引起了我国学者的广泛关注，尤其在RTX治疗MG方面进行了更多的临床研究和实践。2017年Jing等[32]观察了低剂量RTX在难治性MG中的疗效，结果发现，600 mg RTX可有效耗竭B细胞，在6个月内使B细胞维持低水平并能改善MG的症状。在此基础上，Jing等和Zhou等进一步研究发现，RTX可以耗竭B细胞并增加Treg细胞的比例以及小剂量RTX在MuSK-MG患者中的有效性[33-34]。除应用于难治性MG外，低剂量RTX(100 mg)在新发GMG患者中亦显示出良好的疗效和耐受性[35]。

Yan等[36]一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验结果显示：巴托利单抗治疗GMG患者起效快速，疗效显著，且具有良好的安全性和耐受性。此外，目前多个靶向免疫治疗新药的全球多中心临床试验在中国招募合作分中心，促进了我国临床试验与国际化接轨，更为加强国际新药研发合作提供了可能。

6 我国MG研究不足与展望

总之，我国近十年来在MG研究方面取得了很大进步，诊断水平不断提高，可供患者选择的治疗手段也越来越多，这些均为进一步管控疾病提供了可能。但同时亦应注意到，我国在高质量研究方面与国际水平仍有一定差距，MG的研究仍任重道远，还需要继续在此领域深耕创新。未来我国的MG研究需着眼于以下方向：第一，尽管MG的发病机制已非常明确，但对于驱动MG发病的始动因素仍然不清楚，包括遗传因素、环境因素、病毒感染及激素水平等，对驱动MG发病的探索研究可为疾病的预防提供可能；此外，神经肌肉接头处抗体的致病作用有待进一步澄清，如抗LRP4和Agrin抗体等。第二，尽管现有的国际公认的临床评分或患者自报的结局可部分反映疗效及评估预后，然而，对于疾病进展、治疗反应及预后评估仍缺乏有效的客观生物标记物。对此进行深入研究，将有助于MG患者精准化及个体化治疗。第三，靶向免疫治疗等新疗法为MG患者提供了令人兴奋的新选择，但同时也面临挑战，如药物长期的有效性、安全性、可及性以及费效比等。需要进一步开展高质量的临床研究，获得更多适合国人MG治疗的循证医学证据，制定符合中国人群和中国国情的诊治指南。第四，MG诊治仍需有中国独立知识产权的诊断试剂盒及原创新药。在国家政策的支持下，以临床价值为导向的MG治疗的新靶点、新技术和创新药物研发将会提高我国在国际学术界的话语权，真正实现从“卡脖子”到“走出去”的发展目标！

志谢：感谢谢琰臣博士(Healsan Consulting LLC & Washington Institute of Clinical Research)以及唐都医院神经内科苏悦、李爽、阮哲、曹香琪在数据查询、信息汇总和制图等方面给予的大力支持！