鳖甲软脉汤治疗中期糖尿病视网膜病变疗效观察

苏晓明，张殷建，董志国，牟 林，吴晓宇

(上海中医药大学附属龙华医院，上海 220032)

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病常见的眼部慢性并发症之一，是糖尿病患者视力受损、失明的主要病因。目前，临床治疗多以控制血糖、毛细血管保护剂为主，尽管有助于延缓病情进展，但其发病机制较为复杂，仍有部分患者达不到理想的治疗效果，且即便血糖控制良好，仍不能逆转眼部病理进展[1]。因此，如何有效防治DR则成为临床重要研究课题之一。近年来，随着中医对DR研究的不断深入，中医对DR的不同时期诊治都有了长足的进展。中医认为DR中期多因胃火偏旺，灼津成瘀，脉络瘀热交阻，常呈脉滞络痹之证，因此临床应以和营清热、软坚解痉为治法[2-3]。本研究在上海市名中医、著名眼科专家邹菊生教授的“和营方中医疗法”基础上制定中医软坚解痉法，观察自拟鳖甲软脉汤治疗中期DR的疗效及对视觉功能、黄斑形态、炎症细胞因子的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第9版《眼科学》[4]中DR的诊断标准，DR分期为增殖期(Ⅳ期、V期)；②患者主诉视力下降、视物变形、视野缺损、视一为二，荧光素眼底血管造影检查或眼底检测显示视网膜前出血、出血斑、机化增殖膜等，静脉串珠≥2个象限，或伴新生血管、或伴眼底出血；③有明确的2型糖尿病病史，均接受糖尿病治疗，空腹血糖<10 mmol/L；④中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[5]中脉滞络痹证的诊断标准，症见：视物昏花，目珠干涩，面色晦暗，肢体麻木，肌肤甲错，舌苔薄，舌质紫暗伴瘀斑瘀点；⑤年龄18～70岁；⑥糖尿病病程4～15年；⑦患者均自愿进行研究并签署《受试者须知》。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍、血液系统疾病者；②合并白内障、青光眼、非糖尿病出血性眼底病、葡萄膜炎、视网膜脱落、角膜浑浊等其他眼科疾病者；③既往有眼科手术史、玻璃体腔注射治疗史及近3个月外科手术治疗史者；④非增殖期DR者；⑤因各种因素致使患者不能进行眼底荧光血管造影等相关眼部检查者；⑥长期服用非甾体类抗炎药及近期接受糖皮质激素、免疫抑制剂等其他治疗方案而影响本研究结果者；⑦合并其他糖尿病并发症如糖尿病肾病、糖尿病足等者；⑧伴恶性肿瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、慢性酒精中毒等其他严重疾病者；⑨妊娠及哺乳期妇女。

1.3脱落标准 ①不合作而中断治疗者；②对本研究用药存在严重变态反应而中断治疗者；③转院、罹患其他疾病等因素自行退出本研究者。

1.4一般资料 根据上述纳入及排除标准，入选2020年10月—2021年12月在上海中医药大学附属龙华医院医院眼科门诊及病房治疗的95例DR患者，脱落15例，纳入研究共80例。采用随机数字表法将受试者按照1∶1的比例随机分入观察组和对照组。观察组40例(69眼)，男25例，女15例；年龄18～68(45.4±2.8)岁；眼底病学分期：Ⅳ期31例，Ⅴ期9例；临床表现为出血斑19例，微血管瘤14例，无明显糖尿病黄斑水肿7例。对照组40例(70眼)，男23例，女17例；年龄19～70(46.3±2.2)岁；眼底病学分期：Ⅳ期30例，Ⅴ期10例；临床表现为出血斑18例，微血管瘤13例，无明显糖尿病黄斑水肿9例。2组患者各基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 对照组予以羟苯磺酸钙胶囊(上海朝晖药业有限公司，国药准字H20030088，规格：0.5 g/粒)口服，初始剂量：1粒/次，3次/d；待用药4个月后，每日2粒以维持治疗。观察组在对照组用药基础上加用软坚解痉之自拟鳖甲软脉汤治疗，组方：醋炙鳖甲30 g、垂盆草28 g、石菖蒲15 g、生白芍18 g、生黄芪18 g、续断15 g、生甘草9 g、密蒙花12 g，中药复方由江阴天江药业有限公司提供，水冲服，每次2袋，每日2次，连续治疗3个月。

1.6观察指标

1.6.1视力 2组治疗前后分别采用国际标准视力表检测最佳矫正视力(BCVA)。

1.6.2黄斑形态 2组治疗前后分别采用光学相干断层扫描(OCT)检查黄斑中心凹厚度、黄斑中心旁水肿程度。

1.6.3血清炎性因子水平 2组治疗前后取晨起空腹静脉血3～5 mL，采用酶联免疫吸附法测定血白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-23(IL-23)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。所有检测严格按试剂盒说明书进行操作。

1.6.4治疗效果 参考第3版《实用眼科学》[6]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]评定临床疗效。显效：裸眼视力进步≥4 行，或视力≥1.0，视网膜微血管瘤、眼底出血、渗出量较治疗前至少减少一级或消失，眼底荧光血管造影显示视网膜循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小、血管渗漏明显减轻，中医症状积分减少≥60%；有效：裸眼视力进步≥2行，视网膜微血管瘤、眼底出血、渗出量较治疗前减少一级，眼底荧光血管造影显示视网膜循环时间缩短、黄斑水肿程度减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小、血管渗漏减轻，中医症状积分减少40%～59%；无效：未达到上述有效标准，视力无提高，甚至视力退步≥2行，出现新生血管等增殖性改变，视网膜毛细血管无灌注区、黄斑水肿及血管渗漏加重，中医症状积分减少<40%。临床总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.7统计学方法 数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析。计数资料比较采用2检验；计量资料呈正态分布，以表示，组间组内比较采用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组视力及黄斑形态比较 治疗后2组BCVA均明显升高，黄斑中心凹厚度、黄斑中心旁水肿程度均较治疗前明显改善，且与同期对照组比较观察组各指标改善更显著，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组中期糖尿病视网膜病变患者治疗前后BCVA及黄斑形态比较

2.22组血清炎性因子水平比较 治疗后2组血清IL-1β、IL-23、TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且与同期对照组比较观察组各指标水平更低(P均<0.05)。见表2。

表2 2组中期糖尿病视网膜病变患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.32组临床疗效比较 治疗3个月后，观察组总有效率为92.5%，明显高于对照组的75.0%(P<0.05)。见表3。

表3 2组中期糖尿病视网膜病变患者治疗3个月后疗效比较 例(%)

3 讨 论

DR是糖尿病的一种严重微血管并发症，可引起视网膜毛细血管渗漏、闭塞及黄斑水肿，甚至出现新生血管和视网膜脱离，最终导致失明。据相关流行病学调查显示，在中国约有12%的人患有糖尿病，并且有近50%的成年人患有糖尿病前驱症状，其中DR发病率占中国糖尿病患者总人数的30%以上[8]。DR发病机制较为复杂，其发生及病情进展与糖尿病病程、血糖水平、局部炎症反应等因素密切相关。有研究报道，糖尿病病程每增加5年，DR发生风险增加1.9倍，糖化血红蛋白每增加2%，DR发生风险增加1.7倍[9]。另有研究报道，炎症因子在DR的形成和发展的错综复杂的过程中发挥重要作用[10]。炎症因子可通过上调视网膜血管内皮细胞自噬蛋白表达参与DR内皮损伤过程，可促进视网膜内皮细胞增殖，增强细胞迁移及细胞管腔形成能力，刺激新生血管生长，引起纤维增生，还会引起视网膜血管通透性升高，视网膜渗出增强，致使视网膜进一步缺血、渗出、脱离，或出现微血管瘤，或引起玻璃体出血，并引起视力持续性降低[10-11]。IL-1β会促进T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖，并激活炎症反应，增加血管内皮间隙，破坏视网膜屏障[12]；IL-23主要由活化的巨噬细胞及树突状细胞产生，在感染、炎症等疾病中发挥重要作用，可促进活化的Th17细胞增殖，诱导巨噬细胞快速产生IL-1β、TNF-α等炎性因子，加剧炎症反应，促进炎症级联反应，增加视网膜通透性，刺激血管细胞增殖，促进新生血管形成[13]；TNF-α是一种涉及系统性炎症的细胞因子，同时也是属于引起急相反应的众多细胞因子中的一员，不仅在胰岛素抵抗形成中发挥重要作用，还参与微血栓形成、血管阻塞、视网膜细胞损伤等多个病理过程[10]。高玮等[14]报道，抑制糖尿病视网膜炎症对抑制新生视网膜血管形成，恢复视细胞的内环境稳态及保护患者视觉功能有积极作用。

目前临床在合理控制血糖基础上，常采用多贝斯(羟苯磺酸钙)治疗DR。该药是一种毛细血管保护剂，可调节微血管壁的生理功能，降低血管阻力，并可抑制血管活性物质损伤微血管，此外还能间接增加淋巴的引流而减轻水肿[15-16]，部分患者用药效果不显著。

中医根据中期DR临床表现，将其归为“消渴目病”“血灌瞳仁”“视瞻昏渺”“云雾移睛”等范畴。糖尿病变生目疾多因气血运行无力，血流滞涩，同时久瘀生热，瘀热则伤络脉，血不循经则溢于脉外，脉络瘀热交阻，致使脉滞络痹，加之消渴证热结阴伤，津液亏虚，无法上荣于目，目失所养而致病[17-18]。本研究采用自拟鳖甲软脉汤治疗，该组方醋炙鳖甲能养阴清热、软坚散结，且经醋炙处理能突出其软坚散结作用；垂盆草利湿退黄、清热解毒；石菖蒲理气活血、散风去湿；生白芍能镇痛、镇痉、祛瘀、通经；生黄芪补气固表、托疮生肌；续断补肝肾、续筋骨、调血脉；密蒙花祛风凉血、润肝明目；生甘草益气补中、泻火解毒，并可调和诸药。全方配伍共奏活血化瘀通络、和营清热、软坚解痉之效。现代药理研究证实，醋炙鳖甲能扩张血管，改善微循环，增加局部血流量，抑制血管内皮细胞生长因子及视网膜血管细胞间黏附分子-1的表达，抑制视网膜毛细血管基底膜增厚，以延缓视网膜微血管病变进展，且可抑制红细胞和血小板聚集，降低全血比黏度和血浆比黏度[19]；生黄芪对血糖具有双向调节作用，对醛糖还原酶有抑制作用，可降低血清糖基化终末产物浓度，还可抑制氧自由基，降低毛细血管壁通透性，改善血管韧性，稳定血-视网膜屏障，改善视网膜微循环障碍[20]；生白芍、密蒙花可抑制血小板聚集，调节凝血系统，且具有抗炎、抗氧化作用，可保护视网膜内皮细胞[21-22]；垂盆草、石菖蒲可保护血-视网膜屏障，减少血浆内的脂质和脂蛋白从视网膜的血管溢出，且可降低细胞内钙离子浓度，减轻细胞水肿，促进视网膜水肿渗出吸收[23-24]；续断可改善血液流变学，保护并修复毛细血管，可抑制炎症对视网膜微血管结构破坏，并可提高超氧化物歧化酶活性，改善视网膜耐缺氧能力，减少缺氧环境下血管内皮细胞凋亡[25]。

本研究结果显示，观察组治疗后的BCVA、黄斑中央厚度、黄斑中心旁水肿改善情况均优于对照组；观察组治疗后IL-1β、IL-23、TNF-α水平均低于对照组；观察组治疗总有效率高于对照组。结果提示，鳖甲软脉汤联合常规西医治疗中期DR较单纯西医治疗更有助于减轻局部炎症反应，保护患者视力，改善黄斑形态，延缓病情进展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。