间歇性θ短阵脉冲刺激治疗缺血性脑卒中后重度抑郁的临床研究*

曾鹏 钟凤元 王璐 肖剑文 曹骏 钟林海

急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中（AIS），AIS 发病1 年内易发生抑郁症状，又称为卒中后抑郁（PSD），多发于中老年人，是神经学领域关注的热点。卒中后抑郁患者主要临床表现为持续的意志活动减少、思维障碍、情绪低落和思维迟钝，并由此引起一系列躯体多系统的临床不适症状，给患者及其家属都带来严重影响[1-3]。PSD 目前常应用药物治疗、心理疗法或物理治疗，但效果并不理想，常遗留严重的认知功能障碍，死亡或复发性血管事件发生率也较高。重复经颅磁刺激（rTMS）是新型的非药物治疗抑郁的方法，间歇性θ 短阵脉冲刺激（iTBS）疗法是rTMS 的一种，根据以往的动物实验和少量健康人体试验，iTBS 可能是一种更有效的治疗抑郁症的手段，基于此本研究旨在探究iTBS治疗PSD 的临床效果，希望为PSD 的临床治疗探索新的有效方法[4-5]。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年6 月-2021 年8 月于赣州市第三人民医院就诊的105 例PSD（重度）患者。（1）纳入标准：①符合缺血性脑卒中诊断标准，卒中后抑郁症状符合文献[6]《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》中的诊断标准；②参与本研究前4 周未服用精神类药物；③汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分>24 分，健康问卷-9 项（PHQ-9）量表评分≥15 分；④无严重认知和交流障碍，能较明确表述自身感受。（2）排除标准：①伴有脑卒中外的其他躯体疾病；②有癫痫发作史；③对本研究使用药物过敏；④依从性差。根据随机数字表法将患者分为A、B、C 组，每组35 例。本研究获得医院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。

1.2 方法 A 组口服草酸艾司西酞普兰片（生产厂家：西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H20100539，规格：10 mg/片）+iTBS 模式重复经颅磁刺激（生产厂家：武汉依瑞德医疗设备新技术有限公司，型号：CCY-IV 型）治疗。草酸艾司西酞普兰片10 mg/次，1 次/d。iTBS 模式刺激参数如下：刺激频率为5 Hz，短脉冲在每单元间隔20 ms 发放，且该短脉冲包括3 个低强度并含有50 Hz 的内在高频率，600 脉冲/串为刺激数，刺激时间总计19 min，共4 串，两串间隔时间120 s，两种模式下110% MT 均为刺激强度，总刺激脉冲数均为2 400。B 组口服草酸艾司西酞普兰片+常规模式重复经颅磁刺激治疗。草酸艾司西酞普兰片10 mg/次，1 次/d。重复经颅磁刺激（rTMS）刺激部位均为左侧前额叶背外侧区（DLPFC），常规模式参数如下：10 Hz 为刺激频率，40 脉冲/串为刺激数，刺激时间总计33 min，共60 串，两串间隔时间2 s。C 组只口服草酸艾司西酞普兰片，10 mg/次，1 次/d。三组均连续治疗6 周。

1.3 观察指标及判定标准（1）比较三组抑郁评分。在治疗前、治疗2、4、6 周采用汉密尔顿抑郁量表17 项版（HAMD-17）评定患者抑郁症状。总分<7分为正常。（2）比较三组治疗前后认知功能。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行评估，总分30 分，包括定向力、语言和抽象能力、命名、延迟回忆、注意力和计算力、视空间与执行功能6 项内容，总分越低表示认知功能越差。（3）比较三组治疗副反应量表（TESS）评分。该量表包含36 项，归纳为6 组症状：心血管系统反应，自主神经系统症状，神经系统反应，实验室检查，行为的不良反应及其他，总分144 分，总分值越高说明不良反应越严重。（4）比较三组治疗前后椎基底动脉血流量。通过TCD 测定平均血流速度（Vm）、搏动指数（PI）、收缩期峰值血流速度（Vs）、舒张末期血流速度（Vd）、阻力指数（RI）。（5）比较三组临床疗效。以HAMD-17 减分率评定疗效，减分率=（基线分-治疗后分）/基线分×100%，痊愈：减分率≥75%，显著进步：75%>减分率≥50%，进步：50%>减分率≥25%，无效：减分率<25%，总有效=痊愈+显著进步+进步。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，两组比较采用t 检验，三组比较采用F 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 A 组男17 例，女18 例；年 龄（63.7±4.8）岁；病 程（16.32±4.71）周，PHQ-9（19.38±5.26）分。B 组男19 例，女16 例，年 龄（62.6±4.9）岁，病 程（16.72±4.28）周，PHQ-9（20.21±5.17）分。C 组男18 例，女17 例，年 龄（64.1±5.0）岁，病 程（16.49±4.33）周，PHQ-9（19.04±5.81）分。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组HAMD-17 评分比较 治疗前和治疗2 周，三组HAMD-17 评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗4 周，A 组与B 组HAMD-17 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗4 周，B组与C 组HAMD-17 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治 疗4 周，A 组HAMD-17 评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗6 周，A 组HAMD-17 评分低于B 组，差异有统计学意义（P<0.05）。治 疗6 周，A 组HAMD-17 评 分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.01）。B 组HAMD-17 评分低于C 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 三组HAMD-17评分比较[分，（）]

表1 三组HAMD-17评分比较[分，（）]

*与A 组比较，P<0.05；**与A 组比较，P<0.01；#与B 组比较，P<0.05。

2.3 三组MoCA 评分比较 治疗前，三组MoCA 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，A组MoCA 评分高于B 组和C 组，且B 组高于C 组，差异均有统计学意义（P<0.01）。见表2。

表2 三组MoCA评分比较[分，（）]

表2 三组MoCA评分比较[分，（）]

*与A 组比较，P<0.01；#与B 组比较，P<0.05。

2.4 三组基底动脉血流量比较 治疗前，三组Vm、PI、Vs、Vd 和RI 比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，A 组Vm、Vs 与Vd 均高于B 组和C 组，PI、RI 均低于B 组和C 组，且B 组Vm、Vs 与Vd 均高于C 组，PI 低于C 组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 三组基底动脉血流量比较（）

表3 三组基底动脉血流量比较（）

表3（续）

2.5 三组TESS 评分比较 A 组TESS 评分为（72.19±7.62）分，B 组为（84.41±8.38）分，C组为（99.71±8.66）分。且A 组TESS 评分低于B组和C 组，B 组低于C 组，差异均有统计学意义（t=6.383、14.114、7.511，P<0.01）。

2.6 三组治疗后临床效果比较 三组总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=10.133，P<0.05）。A组总有效率高于B 组和C 组，差异均有统计学意义（χ2=4.200、10.267，P<0.05），见表4。

表4 三组治疗后临床效果比较[例（%）]

3 讨论

PSD 在我国的发病率高，大约一半的AIS 患者在发病后会出现不同程度的抑郁症状，一般以缺少兴趣、情绪消沉为特点的情感障碍，常伴有躯体症状[7-8]。以往研究表明，PSD 影响卒中患者的恢复速度，增加血管不良反应的发生，严重影响患者的生活质量，社会参与度降低，增加患者家属的辅助难度，甚至会导致自杀，给家属和社会带来了极重的精神及经济压力[9-10]。目前，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是治疗PSD 的首选药物，常用药包括艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀和西酞普兰等，但是药物治疗常常伴随高不良反应，其中心血管系统首当其冲，久之患者易对药物产生耐药性和抗拒心理，限制了药物疗效[11-12]。另外，比较常见的如物理疗法、作业训练、认知训练主要用来改善患者认知功能，但此类方法往往需要患者具有较好的依从性、较高的配合度，受到的客观影响较大，患者的获益情况并不十分明确[13-15]。因此，对于如何治疗PSD，寻找简便快捷、舒适无痛的疗法是十分必要的。

rTMS 是利用磁场产生感应电流进行治疗的新型方法，iTBS 称为间断Theta 节律刺激，是rTMS的一种，模拟了大脑海马体在工作过程中产生的内源性震荡θ 频率，对大脑产生迅速而持久的兴奋作用[16-17]。治疗部位选择延髓脊外侧前额叶皮层（DLPFC）区，该区域不仅是精神活动和认知功能重要区域，也与PSD，与左侧额叶病变密切相关。HAMD-17 量表是专家共识中对于抑郁症状的评定，疗程结束三组患者HAMD-17 评分均下降，但A 组降低的更明显，且A 组的临床总有效率也明显更高，初步说明药物+iTBS 治疗PSD 能更好地改善患者抑郁症状。MoCA 量表用来评价患者的认知功能，本研究结果显示iTBS 治疗也明显改善患者的认知功能，这可能与iTBS 改善患者的抑郁症状，进而提高患者的认知功能有关。另外，可能与iTBS 影响脑内葡萄糖代谢，增加神经递质传递，调节皮层兴奋性有关。脑血流量改变与阿尔茨海默病、抑郁等神经系统疾病密切相关，脑局部血流量下降引起脑代谢下降、脑组织低灌注等[18-19]。iTBS 可以调节脑血流量，保持脑功能要求脑血流动力学的稳定，本研究中，研究组脑平均血流量、收缩期峰值血流速度与舒张末期血流速度升高更为显著，搏动指数和阻力指数下降更为显著，改善了患者脑部缺血状况。整个治疗过程中，药物+iTBS 组别TESS 不良反应评分较低，进一步说明了iTBS 疗法的安全性。

综上所述，iTBS 治疗PSD 效果确切，可有效改善患者的抑郁症状和认知功能，提高脑血流量供应，值得临床借鉴。