吡咯替尼联合替吉奥治疗HER-2阳性老年晚期胃癌患者的疗效分析

李月锋，武云霞

(临沂市中心医院，山东 临沂 276000)

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时为中晚期，失去了手术根治的机会[1]。联合化疗是美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐的晚期胃癌治疗的标准方案，可提高生活质量并延长总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但老年胃癌患者对化疗耐受性差，易出现3～4级毒副反应导致治疗失败[2]。随着对胃癌发病基因及分子生物学机制的深入研究，发现人类表皮生长因子受体2(HER-2)在胃癌患者中的阳性率为8%～35%，其阳性表达患者的预后较差[3]。吡咯替尼是我国研发的小分子酪氨酸激酶药物，针对HER-1、HER-2、HER-4三个靶点发挥抑制功效。抗HER-2药物治疗被ASCO指南列入为HER-2阳性胃腺癌的一线治疗方案。替吉奥是晚期胃癌的标准化疗方案之一，可延长患者生存期。但临床二者合用的研究较少，为此，本研究进行了相关探讨，观察其临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集本院2019年10月—2010年6月收治的120例胃癌患者的临床资料。纳入标准：经胃镜检查及病理确诊为腺癌；根据美国癌症联合委员会(AJCC)肿瘤分期为Ⅳ期，且有可评估病灶；免疫组织化学(IHC)和(或)荧光原位杂交(FISH)检测示HER-2(3+)；年龄>60岁，预计生存期>3个月；体能评分标准(EOCG)评分<2分；抗肿瘤药物洗脱期>4周。排除标准：伴恶液质或多发转移患者；严重肝肾功能不全者；临床资料不完整者。根据治疗方式的不同分为两组，各60例。对照组：男41例，女19例；年龄62.2～75.5岁，平均(68.8±13.2)岁；病程0.1～1.5年，平均(0.7±0.2)年。观察组：男36例，女24例；年龄66.4～76.8岁，平均(69.1±12.6)岁；病程0.2～1.6年，平均(0.8±0.3)年。两组一般资料比较无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2方法 对照组：给予替吉奥，剂量根据患者体表面积(BSA)决定：BSA<1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤BSA<1.5 m2，50 mg/次；BSA≥1.5 m2，60 mg/次；2次/d，口服2周，停药1周，3周为一个用药周期。观察组：加用吡咯替尼，推荐剂量为400 mg，1次/d，如患者治疗过程中出现不良反应，可调整剂量至每次240、320 mg。持续使用至疾病进展(PD)或者患者不能耐受。

1.3指标评定 根据实体肿瘤疗效评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，客观缓解率(RR)=[(CR+PR)/总例数]×100%，疾病控制率(DCR)=[(CR+PR+SD)/总例数]×100%。治疗前后检测CA72-4、CEA的表达量。参照NCCN毒性分级标准记录毒副反应发生率。随访：每隔2～3个月进行一次电话随访，统计患者6个月、1年生存率。

2 结果

2.1两组近期疗效比较 观察组：60例患者中，CR10例、PR22例、SD16例、PD12例，RR为53%，DCR为80%；对照组：60例患者中，CR2例、PR12例、SD18例、PD28例，RR为23%，DCR为53%。两组RR、DCR比较有统计学意义(χ2=11.42，9.60；P<0.01)。

2.2两组毒副反应比较 观察组：骨髓抑制发生率为20%、乏力发生率为43%、肝功能异常发生率为20%、胃肠道反应发生率为60%、手足综合征发生率为30%，均分别高于对照组的5%、17%、3%、33%、10%。见表1。

表1 两组毒副反应发生情况(n=60)

2.3两组CA72-4及CEA表达量的比较 两组治疗后CA72-4、CEA的表达水平较治疗前均降低，且观察组降低幅度大于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后CA72-4及CEA表达水平的比较

2.4两组生存率比较 半年生存率：观察组为87%(52/60)，对照组为76%(46/60)，两组比较无统计学意义(χ2=2.00，P=0.157)；1年生存率：观察组为70%(42/60)，对照组为43%(26/60)，两组比较有统计学意义(χ2=8.69，P=0.003)。

图1 两组治疗后6、12个月K-M线

3 讨论

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤之一，早期缺乏典型症状表现，确诊时多为中晚期，治疗效果较差。替吉奥是治疗晚期胃癌的标准用药之一，安全性较高[4-5]。吡咯替尼是酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断细胞内HER-1、HER-2、HER-4发挥作用，因而认为HER-2阳性的胃癌患者应用吡咯替尼是可行的[6]。本研究将二者联合应用，结果显示：观察组的RR、DCR、1年生存率显著高于对照组，但观察组治疗相关的副反应发生率高于对照组，主要为Ⅰ～Ⅱ级反应，患者耐受程度较好。提示：相较于单药替吉奥化疗，吡咯替尼联合替吉奥治疗可延长HER-2阳性老年晚期胃癌患者生存期。

CA72-4是与胃癌相关性最高的肿瘤标记物，其诊断的灵敏度和特异度均高于CA19-9等，具有较高的临床应用价值[7]。CEA于1965年由Gold等从结肠癌和胚胎组织中获取，90%的胰腺癌患者血清检测可呈阳性。随着癌细胞的恶性增殖，释放入血的CA72-4、CEA等肿瘤相关抗原增加，造成血清CA72-4、CEA水平增加，而胃癌疾病严重程度加剧，其水平也会进一步增加。因此，二者在胃癌患者的疗效评估中具有重要意义[8]。本研究结果显示：两组治疗后CA72-4、CEA水平较治疗前均降低，且观察组降低幅度大于对照组。提示：吡咯替尼联合替吉奥可更有效降低HER-2阳性老年晚期胃癌CA72-4及CEA的表达含量。

综上所述，吡咯替尼联合替吉奥治疗可提高HER-2阳性老年晚期胃癌患者的疗效，降低CA72-4、CEA，延长患者生存期且毒副反应可耐受。本研究纳入样本量较少，有待多中心、大样本的临床试验验证。