基于数据挖掘探讨中医药治疗心脏神经官能症的组方用药规律

刘 祥，王 超，安 莹，唐卓然，齐 鑫，赵海滨

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院，北京 100071）

心脏神经官能症是由于神经调节功能紊乱而产生的以心血管系统症状为主要表现的临床综合征，临床中以心前区疼痛、活动或情绪激动后加重、胸闷、心悸为主要表现，并可伴有入睡困难、头晕头痛、心烦意乱、耳鸣耳聋等兼症，但并无器质性心脏病变依据［1］。目前西医多使用β 受体阻滞剂、镇静类药物、谷维素等对症治疗，效果欠佳且副作用明显。中药治疗心脏神经官能症疗效理想且安全性高，不仅对心悸、气短、情绪抑郁等症状改善明显，并且对主要症状评分、焦虑量表评分和抑郁量表评分的改善作用均优于西药治疗［2］。但由于中医药处方灵活多变，为进一步探索中医药治疗心脏神经官能症的组方用药规律增加了难度［3］。故本文以中医传承辅助平台为技术支持，汇总知网、万方、维普及中国生物医学文献数据库的相关文献，对纳入的210 首方剂进行数据挖掘，分析探索中医药治疗神经官能症的组方规律和用药特点，以期为心脏神经官能症的临床及药物研发提供指导。

1 资料与方法

1.1 处方来源

在CNKI、万方数据库、维普、中国生物医学文献数据库中选择高级检索，设置“标题或主题词”为“心脏神经官能症”，并且全文限定词为“中医”、“中药”或“中医药”进行二次检索，年限为建库至2021年2 月21 日。并运用Endnote X8.2 对检索后的文献统一去重。

1.2 纳入标准

方剂源自中医或中西医结合治疗心脏神经官能症的病例对照研究或疗效分析、理论探讨及专家经验总结中的典型病案；诊断、病例纳入与排除标准明确无误；中药处方的服用方法为口服；文献对于中药处方记载明确，且处方完整，中药组成、剂量及用法准确无误。以上条件均符合才可纳入。

1.3 排除标准

病例中有并发症的文献；重复发表及同方异名的文献；缺乏明确的药物组成及具体剂量的文献；治疗药物为单味中药、注射剂或胶囊等文献。满足以上1 条即可剔除。

1.4 中药药名规范

为保证数据聚合程度，以2020 年版《中华人民共和国药典》［4］《中药大辞典》［5］为参考，进一步规范统一中药名称，如将云苓规范为茯苓，仙灵脾为淫羊藿，丹皮为牡丹皮，对于未明确炮制方法的中药，如龙骨和生龙骨统一录入为龙骨、生甘草和甘草统一录入为甘草、生白术和白术统一录入为白术等。其炮制方法明确的中药则需规范录入，如煅龙骨、法半夏、炒白术等。另外，炮制后药物性能及功效有显著改变者需准确录入，如干姜、生姜、煨姜，生酸枣仁和炒酸枣仁等。

1.5 数据遴选

共检索到中医药治疗心脏神经官能症的相关文献599 条。根据上述纳入及排除标准，筛选出符合标准的文献174 篇，双人整理核对后共录入210首方剂。

1.6 数据录入与分析

1.6.1数据录入与核对 录入数据工作由双人共同审核并录入，再由专门人员将遴选出的中药处方录入中医传承辅助平台（V2.50），从而确保数据挖掘的结果准确无误。

1.6.2建立数据库 将遴选归纳出的210 首中药处方准确录入“中医传承辅助系统（V2.50）”（中国中医科学院中药研究所提供）中“平台管理”栏目下的“方剂管理”模块，建立方剂数据库。

1.6.3 数据分析 进入中医传承辅助平台V2.5 的“数据分析”模块，在“西医疾病”中输入“心脏神经官能症”，提取出录入的所有处方。再利用软件中的“方剂分析”及“统计报表”功能进行下一步的数据挖掘，从而导出药物频次、药味剂量、药物四气五味及归经等结果。基于关联规则及复杂系统熵聚类算法，对药物关联度及核心药物组合进行分析。同时，采用无监督的熵层次算法分析探讨潜在新方。

2 结果

2.1 用药频次分析

共遴选出符合条件的方剂210 首，中药共181味，总频次2 410 次。其中使用频次≥15 次的中药有46 味，排名前10 位的中药依次为柴胡、当归、白芍、茯苓、炙甘草、酸枣仁、远志、甘草、丹参、川芎。归纳药物功效可知，中医药治疗心脏神经官能症以理气药、安神药、补气药、清热药及补血药为主。中药使用频次及功效统计如表1 所示。

表1 方剂中使用频次≥15 次的中药Tab 1 Herbs with frequency higher than 15 times in prescriptions

2.2 药物四气频次分析

根据《中华人民共和国药典》［4］对中药四气进行统计分析，其频次最高为温性（36%），其次为寒性（31%）和平性（29%），见图1。

图1 药物四气频次分布Fig 1 Frequency distribution of properties

2.3 药物五味频次分析

对药物五味进行频次统计，频次最高为甘味（35%），苦味（28%）及辛味（25%）次之，见图2。

图2 药物五味频次分布Fig 2 Frequency distribution of flavors

2.4 药物归经频数分析

中药归经频次统计结果显示，药物归经频次最高为心经（19%），其次为肝经（18%）和脾经（17%），见图3。

图3 药物归经频次统计Fig 3 Frequency of meridian distribution

2.5 常用中药用量分析

进入“数据分析”模块，选择“方剂分析-药味用量”统计常用中药的剂量频次，旨在为临床用药提供参考和指导。根据上述分析可知，柴胡用药频次最多，故重点分析其临床用量。如图4 所示，柴胡用量10、15 g 使用频次最高，12 g 使用频次较高。同理可得，使用频次较高的中药当归、白芍、茯苓、炙甘草、酸枣仁、远志的使用频次最高剂量分别为15、15、15、6、15、10 g。

图4 柴胡临床用量分析Fig 4 Analysis of clinical dosage of radix bupleuri

2.6 基于关联规则的组方规律分析

将“支持度个数”（即在全部中药处方中的出现频次）设置为35，“置信度”设置为0.8，共分析出24条记录，即药物组合共有24 种，包含中药15 味。依据药物组合出现频次的高低排序，前5 位的中药组合依次是白芍-柴胡、当归-柴胡、当归-白芍、柴胡-茯苓、当归-白芍-柴胡。其中，使用频次≥35 次的药物组合见表2，网络展示见图5。分析上述中药组合的关联规律，枳壳和柴胡的关联度最高，达91%，见表3。可知中医药治疗心脏神经官能症的核心药对中，当归、柴胡、白芍、茯苓出现的频率较高，是关联网络的核心。

表3 处方中药物组合的关联规则Tab 3 Association rules of herb combinations in prescriptions

图5 关联规则的网络展示Fig 5 Network display of association rules

表2 方剂中使用频次≥35 次的中药Tab 2 Herbs with frequency higher than 35 times in prescriptions

2.7 基于复杂系统熵聚类组合［6］

参考上述分析结果，多次调试参数，最终将“相关系数”设定为5，“惩罚系数”设为2，设定“Result”数值为3（即提取出的药物组合由3 味中药构成），共导出24 组核心组合，如表4 所示。

表4 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合Tab 4 Core combinations based on complex system entropy clustering

2.8 基于无监督的层次聚类的新方分析［7］

以上述药物核心组合结果为基础，应用无监督熵层次聚类算法，选择“聚类—提取组合”，共提取出12 组核心组合，见表5，网络展示见图6。进一步聚类提取出6 首潜在的新方，见表6，新方的网络展示见图7。

图7 潜在新处方的网络展示Fig 7 Network display of potential new prescriptions

表6 基于熵层次聚类的新处方Tab 6 New prescription based on entropy hierarchical clustering

图6 药物核心组合的网络展示Fig 6 Network display of herb core combinations

表5 层次聚类分析核心组合Tab 5 Core combinations based on hierarchical clustering analysis

3 讨论

心脏神经官能症为西医病名，相关的中医论述分散在“心悸”“脏躁”“郁证”“胸痹”等章节，其中自主神经功能紊乱与“郁证”“脏躁”的症状更为相近［8］。蒋健［9］认为情志不遂为心悸的核心病机，故又称其为“郁证性心悸”。同时他认为思虑、抑郁、嗔怒等情绪均可致病，但以惊恐诱发者为多［10］。有学者认为本病病机为心血亏虚，兼脾虚、肝郁、肾虚，总以肝郁为核心［10］。正如《丹溪心法·六郁》所云：“气血冲和，万病不生，但有怫郁，诸病生焉”。平素思虑较多者，肝气易郁，气机疏泄失司，发为肝郁，气血瘀阻于胸，发为胸痹。《血证论·脏腑病机论》亦云：“肝气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅”。故肝气郁结可被视为心脏神经官能症的初始病机［11］。《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。肝气疏泄不及，反横逆犯脾，脾虚化源不足，心之气血失养，发为心悸怔忡；脾失健运日久，水湿不化，津聚为痰，内扰肝胆及心神，心悸怔忡亦发［12］。故程伟等［13］认为，本病可分虚实，虚证多因气虚、血虚与阴虚所致；实证则多由气滞、痰浊与瘀血而发。叶小汉治疗心脏神经官能症也十分强调“湿阻”的理论，并进一步提出，尽管湿阻病发于脾，应从疏肝、健脾及祛湿具体论治［14］。

基于中医传承辅助平台的分析结果，治疗心脏神经官能症的210 首处方中共包含181 味中药，使用频次≥15 次的有46 味。将上述药物以功效主治为分类标准，参考第4 版《中药学》教材［15］，主要有理气药、安神药、补气药、清热药、补血药及利水药等。药物四气五味及归经结果提示，甘味、温性的药物使用频次最高，苦寒类药次之。药物归经频次最高为心经，其次为肝经和脾经。细察结果发现，心脏神经官能症病位在心，但涉及肝、脾、肺、肾四脏，与肝脾密切相关。中医治疗心脏神经官能症讲究协调平衡，一补一泻、一寒一温，又蕴含“补泻兼施”、“气血水共调［16］”、“标本兼顾”等理论。

基于关联规则分析药物的组方规律，枳壳和柴胡的关联性最强，二者的关联度高达91%。另外，柴胡与郁金、白芍、川芎三味药、白术和当归二味药的关联度也相对较高，体现了“气血同调”的治法，符合“气为血之帅”，“血为气之母”的理论。龙骨与牡蛎为《伤寒论》中的常用药对，一可镇静安神以治标，正如柯琴所言，“龙骨重能镇惊而平木；蛎体坚不可破，其性守而不移，不特静可以镇惊，而寒可以除烦热［17］”。二可平肝潜阳以治本［18］，《本草经读》有云：“痰，水也，随火而生，龙骨能引逆上之火、泛滥之水，而归其宅，若与牡蛎同用，为治痰之神品。”不仅表明龙骨与牡蛎配伍可祛痰饮，又体现了“标本兼顾”的治疗原则。结合药物使用频次的分析结果，茯苓、白术等药物均有健脾利湿之功，可知，痰湿是导致心脏神经官能症的重要病因。故治疗心脏神经官能症以“气血同治”、“标本兼顾”为原则，具体可从调补气血、祛痰利水、镇静安神等论治。

基于无监督的熵层次聚类算法，提取出12 个核心组合，进一步聚类提取出6 首潜在新方。分别为：（1）竹茹-半夏-黄连-龙胆；（2）木香-龙眼肉-炒白术-当归-生地-白术；（3）白芍-柴胡-郁金-枳壳-桃仁-红花；（4）党参-栀子-黄芪-牡丹皮；（5）山药-山茱萸-泽泻-干姜-淫羊藿；（6）佛手-牡蛎-龙骨-大黄。其中新方1 以清热化痰为主要功效，半夏燥湿消痰，竹茹、黄连清热涤痰，有黄连温胆汤之意，配伍龙胆草燥湿清热、泻肝胆火。方中半夏有抗炎、抗心律失常、增加冠脉流量，抑制心脏缺血再灌注损伤等药理作用［18］。新方2、3 的组合遵循“气血共治”的原则，一补一行，方2 以补气养血药品为主，配伍活血行气之品，使其气血周流、补而不滞。同时，不忘从脾施治，兼顾利水，反映出气血水之紧密关联。唐容川《血证论》曾有言：“水病则累血，血病则累气”“血与水本不相离，病血者未尝不病水，病水者未尝不病血”，与张仲景《金匮要略》中“血不利则为水”［19］的论点不谋而合。方3 以行气活血药为主，配合补阴血之属，使其行血而不伤血，体现“血为气之母”之理；另细查理气药之功效主治，发现多为疏肝解郁之品，结合药物归经频次分析，笔者认为肝气郁结为该病的初始病机，并进一步导致血瘀、痰湿等病变。新方4 及5 则体现了补泻兼施的治疗原则，方4在补气药中，加栀子、丹皮清泻虚热，制其补药过温之弊。方5 则从肝肾入手，注重阴阳并补，又加泽泻以利水渗湿，有肾气丸、六味地黄丸之意。方6 以龙牡镇静安神治标的同时，不忘行气通腑，佛手、大黄两味，辛开苦降，通调气机，再次强调了“标本兼顾”的重要性。总之，本研究得到的潜在新方进一步体现 了“气 血 共 调”、“活 血 利 水”、“补 泻 兼 施”、“标 本兼顾”的治则治法。同时，心、肝、脾为中医治疗心脏神经官能症的重要着眼点。

综上，笔者认为，气郁常为心脏神经官能症发生的初始病机，进一步导致血瘀、痰湿等病理演变。本文以知网、万方、维普及中国生物医学文献网为数据库来源，基于中医传承辅助平台进行统计分析，多角度分析了中医药治疗心脏神经官能症的组方用药规律，并挖掘了其潜在新处方。最终得出以下结论：中医治疗心脏神经官能症遵循“气血共调”、“补泻兼施”、“标本兼顾”等治疗原则，重视气郁的始动作用，主要从心肝脾入手，以疏肝解郁、镇静安神、清热化痰、活血利水、补血养心等为具体治法。但是，本文筛选文献时未将理论探讨、名医经验等类型等文章剔除，故录入方剂中或存在一家之言的弊端，分析出的药物组合及潜在新方的实用性有待于临床实践的验证。

作者贡献度说明：

赵海滨和刘祥进行了本研究的设计，王超和安莹对文献进行了筛选和整理，齐鑫和王超负责数据的录入和校对，刘祥进行总结分析并执笔，唐卓然审校。