中药对心力衰竭心肌糖脂代谢干预的研究进展

王晓琳，车 驰，陈智勇，黄婉清，王 兴，凌 利，刘智明，李 林

（1.江西中医药大学，江西 南昌 330006；2.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006）

心力衰竭（heart failure，HF）是各种心血管疾病发展的终末期，目前针对HF 的治疗主要是减少心肌耗氧量，主要是通过神经-内分泌系统进行调节，此前有研究显示使用改善心肌能量代谢的药物，如曲美他嗪，对HF 的预后有明显的改善作用，但其对HF 预后的影响还需进一步研究［1］。越来越多的研究者关注心肌能量代谢在HF 发展中的重要影响，“代谢重构”的概念最早由Vanbilsen 等［2］提出，其认为在衰竭的心脏中，心肌细胞葡萄糖、脂肪酸等底物代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，进而导致心肌结构和功能异常。代谢组学者认为HF 发展始终伴随能量代谢紊乱，代谢底物利用紊乱、能量缺乏和氧化应激被认为是收缩功能障碍和疾病进展的基础［3］。脂肪酸与葡萄糖是心肌细胞的主要能量代谢底物［4］，目前大多数研究认为在心衰的心肌细胞中，能量代谢由从脂肪酸代谢转化为葡萄糖代谢，由此满足缺氧条件下心脏的能量需求［5-7］。因此，调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的一种新策略。祖国传统医学认为，心力衰竭的基本病机属“心气虚”［8］，认为“气”是人体活动的能量［9］，而“气”主要来源于人体摄入的葡萄糖和脂质，正如《黄帝内经》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，“人受气于味，谷入于味，以传于肺，五脏六腑皆以受气”，饮食五谷入胃，脾运化而得精气，精气得脾之升清，由肺布散，濡养五脏六腑。心主血脉，心气受水谷精气资助故能推动血液不断运行，输送精微物质濡养全身，其中也包括心脏本身；而当心失去精气的濡养，心气虚，则心脏搏动和血液运行失去动力，心脏失去濡养，进一步加重心气虚。诸多医家认为心脏的能量代谢障碍与“气虚”、“阳虚”等密切相关［10，11］，温阳益气法能够改善心肌能量代谢［8，12］。

1 正常心肌的糖脂代谢

心肌正常活动所需的能量60%～90%由脂肪酸（fatty acid，FA）代谢提供，另外所需的10%～40%则由葡萄糖等碳水化合物氧化提供，糖脂代谢是心脏产生三磷酸腺苷（triphosadenine，ATP）的主要来源［4，6］，因此对于心脏能量代谢底物的研究主要集中在葡萄糖与脂肪酸。

1.1 葡萄糖代谢

心肌细胞对胞外葡萄糖的摄取是沿着葡萄糖浓度梯度发生的，由于葡萄糖的亲水性，必须由跨膜葡萄糖转运蛋白GLUT4（主要的）和GLUT1 转运至细胞内，然后在已糖激酶的催化下磷酸化成为6-磷酸葡萄糖（G6P）G6P，G6P 经糖酵解途径产生丙酮酸（pyruvic acid，PA）。PA 在氧气充足时氧化脱羧生成乙酰辅酶A（acetyl CoA），乙酰CoA 进入三羧酸循环产生大量ATP；当细胞缺氧时，PA 则在细胞质内经糖酵解途径生成乳酸（LA），生成少量ATP，为心肌活动提供能量［13］。

1.2 脂肪酸代谢

心肌代谢消耗的FA 主要是游离脂肪酸（FFA）和三酰甘油（Tag）释放出来的脂肪酸合酶（FAs），它们在脂肪酸转运酶（FAT/CD36）、膜结合型脂肪酸结合蛋白（FABPpm）和脂肪酸转运蛋白1（FATP1/6）的介导下进入心肌细胞，在脂酰CoA合成酶催化下转化为脂酰CoA。脂酰CoA 在线粒体外膜肉碱脂酰转移酶-1（CPT-1）的催化下与肉碱合成脂酰肉碱，后者进入线粒体后经脂肪酸β-氧化（FAO）生成乙酰辅酶CoA，乙酰CoA 进入三羧酸循环氧化产生大量ATP，维持心肌正常活动［4，14］。

1.3 葡萄糖与脂肪酸代谢之间的相互作用

葡萄糖与脂肪酸代谢之间的相互作用主要靠“Randle 循 环”［15］实 现，又 称 为“葡 萄 糖-脂 肪 酸 循环”。在这个代谢过程中，FFA 作为配体激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα），进而上调丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）的表达，而PDK 磷酸化使丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase，PDH）失活，阻止丙酮酸进入线粒体，从而抑制葡萄糖氧化。此外，在FAO 过程中产生的乙酰CoA 和还原型的辅酶1（NADH）也能上调PDK 的表达，进一步抑制葡萄糖氧化。反之，在葡萄糖氧化过程中生成的乙酰CoA 可以抑制3-KAT（3-酮酰基-CoA 硫酶），而3-KAT 对NADH 有抑制反馈，当前者受到抑制时，后者的水平反而上升，而积累的NADH 可以抑制脂肪酸氧化［7］。

2 心衰心肌代谢底物的变化

心脏是机体内耗能最多的器官，由于心脏本身的ATP 储存浓度很低，因此需要不断产生ATP 来维持心脏正常活动，而HF 伴随着能量代谢紊乱，这导致了心脏功能的进一步恶化。HF 时能量代谢共有3 个基本步骤的紊乱：底物的摄取和利用紊乱，氧化磷酸化障碍（主要是线粒体功能障碍），以及通过磷酸转移系统的能量传递异常［3］。HF 进展过程中，心脏前后负荷增加使心肌能量消耗增加，但由于心脏功能障碍，心肌细胞氧气供应减少，使线粒体氧化代谢功能受损，为了满足心肌活动所需的能量，心肌代谢底物由脂肪酸向葡萄糖转变，因为在相同耗氧量的前提下，葡萄糖氧化释放的ATP 多余葡萄糖［5，14］。但是在心衰终末期，严重缺氧导致心肌发生胰岛素抵抗［16］，心肌葡萄糖摄取减少；同时由于心肌FAO 能力减弱，ATP 的产生进一步减少，并且过量脂肪酸摄取将导致心肌脂肪酸蓄积中毒，引发氧化应激反应，产生自由基攻击线粒体，诱发线粒体结构受损，这些因素加重HF 的进展［17］。

目前有研究发现，除了葡萄糖和脂肪酸，心肌细胞中的酮类和支链氨基酸的代谢改变也可能通过细胞信号影响HF 的严重程度，但这些“燃料”对总能量产生的影响有限，对HF 进展的影响较小［18，19］。

3 中药对心肌糖脂代谢干预的研究

越来越多的研究证实，中药能够在HF 心肌细胞的“代谢重构”过程中发挥重要作用，用中药干预HF 心肌细胞代谢重构具有一定优势和特色，中药中的一些成分能够纠正HF 能量代谢紊乱，在调节代谢底物摄取和利用方面显示了较好的效果。

3.1 单味中药或中药提取物研究

张晶等［20］研究发现高剂量的黄芪甲苷能够减少HF 大鼠心肌中FFA 的含量，心肌细胞脂肪酸β氧化明显增强，推测黄芪甲苷通过PPARα 刺激心肌细胞代谢从糖酵解转向脂肪酸氧化。黄芪甲苷能增强心肌对脂肪酸的氧化利用，激发-收缩耦合能量供应增加，减少LA 的生成，且能改善线粒体功能。王玉敏［21］从底物转运体和代谢关键酶等方面研究黄芪总提取物、黄芪甲苷及黄芪多糖对阿霉素诱导HF 大鼠心肌能量代谢的干预机制，实验结果发现黄芪总提取物及黄芪有效成分均能提高FFAs 的转运效率，促进FFAs 的代谢，同时抑制对葡萄糖的摄取和利用。而另一项基于体液代谢组学方法研究发现：黄芪干预后的HF 大鼠血清脂质、丙酮酸、甘油等生物标志物显著上升，而β 葡萄糖、肌酸等标志物明显下降，进一步证明黄芪对代谢底物的摄取有纠偏作用［22］。

Zheng 等［23］通 过 观 察 人 参 皂 苷Rb1 对HF 大 鼠心肌线粒体代谢和重构的影响，发现人参皂苷Rb1可能通过Akt 途径促进GLUT4 转位到质膜来增加葡萄糖的摄取，且人参皂苷Rb1 能够减轻HF 诱导的线粒体功能障碍及抑制ERK 通路减轻心肌肥大和纤维化，从而保护心脏重构。而一项实验发现人参皂苷Rb3 能够上调HF 大鼠心肌肉碱棕榈酰转酯酶-1α、酰基辅酶A 脱氢酶长链和线粒体主要脱乙酰酶sirtuin3 的表达，从而促进脂肪酸的摄取和氧化［24］。可见黄芪和人参对HF 代谢底物的调节具有明显作用，这可能从代谢学角度解释了益气法对气虚型HF 的治疗机制。

3.2 中药复方研究

王懿等［25］使用益气活血方干预PGC-1α 通路调控HF 大鼠心肌能量代谢重构的研究发现：益气活血方能够加强PGC-1α 蛋白和基因的表达，而有研究证实PGC-1α 通路在心肌能量代谢中起重要作用，该通路的激活能够正向调节CPT-1 与GLUT4的表达，从而提高心肌细胞对葡萄糖和FA 的摄取，进而改善脂质代谢障碍导致的脂质沉积和葡萄糖摄取不足［26］。Xu 等［27］利用血清代谢组学配合网络分析发现苓桂术甘汤对磷脂酶A2（PLA2）的活性具有抑制作用，而PLA2 活性提高导致花生四烯酸在内的游离脂肪酸的快速产生和积累，而这导致了心肌的脂毒性。在一项对缺氧/复氧（H/R）损伤乳鼠心肌细胞糖脂代谢的研究发现：气血并治方能够激活AMPK 通路，上调GLUT4、PFK2 的表 达，提高H/R 状态下心肌对葡萄糖的利用，同时促进FAT/CD36 调控的脂肪酸转运，解除ACC2 对脂肪酸氧化的抑制，从而提高H/R 状态下心肌对脂肪酸的利用［28］。方焕松等［29］利用蛋白质组学的方法研究四君子汤对CHF 大鼠心肌组织蛋白质表达的影响，对16 个显著蛋白点筛选并整合分析后发现丙酮酸脱氢酶复合体的表达明显下降，推测其机理可能是四君子汤改变心肌的供氧或者供能底物，促进脂肪酸的氧化，并抑制糖酵解，加强葡萄糖的有氧氧化，改善心肌能量代谢。升陷汤能够提高心肌中L-肉碱的含量，L-肉碱的重要功能是在细胞质和线粒体之间转运FA，而乙酰-L-肉碱（L-肉碱中的一种）还参与控制线粒体乙酰CoA 和脂肪酸的过氧化物同工酶比例，推测升陷汤能够通过促进脂肪酸代谢改善CHF 代谢紊乱［30］。

参芪益心汤能够降低心肌细胞中FFA 含量，抑制FA 氧化，增加心肌ATP 的合成，抑制心肌代谢重构，且其对心肌糖脂代谢的调节明显优于西药曲美他嗪［31］。抑制脂肪酸代谢并促进葡萄糖代谢，增加ATP 产生效率的同时减少耗氧量及大量心肌毒性物质生成，可能是参芪益心方治疗HF 的作用机制。

3.3 中成药研究

芪苈强心胶囊能够上调AMPK/PGC1-α 轴促进GLUT4 的表达，调节与葡萄糖氧化关键酶HK2、PDK4 和CS 的表达，提高心肌对葡萄糖的利用和氧化磷酸化，从而改善自发性高血压模型大鼠心肌左室的舒展功能［32］。HF 状态下，胆固醇合成过度激活，脂质合成增加，易导致心肌脂质堆积而引起脂毒性，芪苈强心胶囊可以通过下调脂质代谢关键酶8-iso-PGF2α、3-NT 表达，抑制脂质合成，同时促进脂肪酸的转运、摄取和利用，减少脂质堆积［33］。此外还有研究发现芪苈强心胶囊能够保护心肌线粒体，提高糖脂代谢效率［34］。另有学者从不同的梗死心肌区域展开研究，发现芪苈强心胶囊可以通过增强磷酸化丙酮酸脱氢酶（p-PDH）、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达来促进梗死心肌边缘区（邻近瘢痕）的葡萄糖氧化向糖酵解转变，同时上调FAT/CD36 和CPT-1 的表达来恢复远程区域（瘢痕远端）对FA 的摄取和氧化［35］。由此可见芪苈强心胶囊可以通过对梗死心肌进行区域性调节，根据局部缺氧环境的情况，选择不同代谢底物，由此提高底物利用率。芪苈强心胶囊能同时促进脂肪酸和葡萄糖代谢。

王丽昀等［36］采用气质联用技术（GC-MS）发现心复康口服液能使HF 大鼠血浆内源性代谢物十八烷烯酸（油酸）水平升高，推测心复康口服液可能使HF 时心肌脂质分解增加而FA 的氧化利用受到抑制，减少心肌耗氧量；而心康复对葡萄糖代谢也有促进作用，其机制在于心康复有效成分能够促进心肌细胞GLUT4 和GLUT1 的表达，提高葡萄糖的转运效率，达到改善糖代谢目的，且其效应与干预时间［37］和剂量大小［38］成正相关。Gao 等［39］用芪参颗粒干预HF 后发现，与FA 摄取、转运和β-氧化有关的蛋 白（FAT/CD36、CPT1A、ACADL、ACADM、ACAA2 和SCP2）及上游转录调控因子（PPARα、RXRα、RXRβ 和RXRγ）均被上调；而在糖代谢方面，其通过降低LDHA 来抑制糖酵解过程，通过降低PDK4 来促进葡萄糖氧化。参附益心颗粒可以改善缺氧诱导的心肌细胞中AMPK、PDH 的抑制作用，提高GLUT-4、FAT、CPT-1、CK 等蛋白的表达，同时减少线粒体损伤［40］。而丹七片能够上调糖脂代谢上游通路PPARγ 的表达，后者能提高脂代谢中脂肪酸转运蛋白FATP 和FAT/CD36 的转录和表达，同时上调糖脂代谢中的ACADL 和SCP2等关键酶水平，增强脂肪酸β-氧化；进一步对H9C2损伤心肌细胞模型的研究显示，丹七片可增加心肌中GLUT4 和PFK 的表达并下调GSK-3β 的表达，促进糖原合成酶（GS）的去磷酸化，促进糖原合成，最终纠正心肌糖脂代谢紊乱［41］。心复康、芪参颗粒、参附益心颗粒及丹七片的双底物调节效应能明显改善心肌能量代谢障碍。

强心康颗粒对HF 的底物代谢也具有干预作用，中高剂量的强心康能够使心肌细胞PGC-1αmRNA 含量明显增高，激活PGC-1α 通路可能是强心康颗粒通过改善心肌能量代谢治疗HF 的机制［42］。李瑞等［43］在临床研究中发现在抗心衰基础治疗上加用温肾活血胶囊能降低患者血清中FFA的水平，减轻脂质堆积造成的心肌毒性。Wu 等［44］发现养心氏片能够降低心肌耗氧量，促进AMPK/PGC1α 信号通路的表达，上调转运体GLUT4，提高缺氧状态下葡萄糖的利用率。

3.4 中药注射剂研究

一项人体单盲对照研究发现，在常规治疗HF的基础上加用参麦注射夜治疗7 d 后，患者血清中FFA、PA、LA 含量明显下降，且较曲美他嗪组及常规治疗组效果更显著（P＜0.05），提示参麦注射液能够优化HF 患者循环系统代谢底物的利用，改善心功能［45］。马晨等［46］在大鼠离体心脏缺血再灌注实验中发现丹参注射液并非直接作用于葡萄糖氧化，而是通过抑制脂肪酸氧化从而提高能量代谢效率，减少心肌耗氧量，保护心肌。而另一项针对丹参注射液有效成分丹参素的实验发现，丹参素能能降低AcCoA/CoA 的比值（P＜0.01），该比值的降低可以视为脂肪酸氧化受到抑制，葡萄糖代谢增加，心肌氧化代谢效率增高，但其效果远不及西药雷诺嗪［47］。可见丹参注射液对心肌能量代谢的调节作用可能需要在各种有效成分的共同作用下才能发挥最好的效果，单一的丹参素对HF 心肌能量代谢改善的效果有限。

4 小结

HF 属 中 医 学 中“心 悸”、“心 水”、“喘 证”等 范畴，其基本病机为气阳虚衰，血瘀水停，基本治法为益气活血、温阳利水，常用参附汤、真武汤等，大量研究表明中药能够调节HF 神经内分泌因子，减轻心肌纤维化，抑制心室重塑和改善代谢重构，改善心功能。通过回顾近些年的研究发现，中药干预HF 代谢大多使用益气、温阳的单味中药或者复方成药，如人参、黄芪、芪苈强心胶囊，某些中药既能调节葡萄糖或者脂肪酸的代谢，也能对双底物进行调控，甚至能改善线粒体功能。相对于西药，中药对HF 代谢具有多靶点、多环节协调作用的调控优势，针对HF 的代谢紊乱的多个环节，如底物摄取、线粒体功能、关键酶活性、能量代谢信号调控通路等，中药可以进行动态干预，全面调控。但是在代谢底物的选择上，有些研究者认为应该同时促进葡萄糖和脂肪酸的摄取及氧化，而有的研究者却认为应当促进葡萄糖代谢而抑制脂肪酸摄取以减少脂毒性和耗氧量，也有研究者认为应单独促进脂肪酸代谢以提高产能效率，笔者认为产生这种现象的原因可能与疾病发展阶段、糖脂代谢相互影响的“Randle 循环”、胰岛素抵抗以及致病病因不同有关，随着HF 进展，心肌对糖脂的选择是动态变化的，甚至不同部位心肌对底物也有不同的选择。事实上，从代谢途径治疗HF 时，心肌对底物的摄取究竟是促进脂肪酸还是葡萄糖，对脂肪酸的代谢是抑制还是促进，目前并未达成共识。有专家提出，调节心肌代谢的灵活性，使不同部位心肌根据其暴露的环境分别选择合适的底物进行代谢，增加心肌总体能量的供给，才是有效的治疗手段［35，48］。

对于中医药而言，要充分发挥中药系统性治疗的优势，重视中药对代谢能力的改善而不是针对代谢底物的选择，因为单纯针对某一种代谢底物进行单向调控难以达到理想的效果。中药的干预可能使心肌在不同病理改变下能作出有利于机体的代谢调整，降低氧缺乏和毒物堆积造成的危害，提高心肌对代谢底物的利用率，使代谢状态达到一个有利于病情控制的稳态平衡，改善能量缺乏，这是可能未来中医药治疗心衰的研究方向，也有望能够为其他能量代谢障碍相关疾病提供新的治疗研究思路。代谢组学具有全景式、整体性特点，通过研究药物本身的代谢情况和药物引起的内源代谢物变化，即筛选出相应的代谢标志物进行代谢通路分析，能够全面评估中药治疗HF 的效果、阐明其作用机制，为中西医结合治疗HF 提供新的思路和途径。目前，基于人体证型辨证的中药干预代谢组学研究较少，缺乏方证对应的研究手段，难以从能量代谢角度做到一病多证的研究，这可能是未来中医药研究中亟待解决的问题。

作者贡献度说明：

李林：提出研究思路、制定研究目标、提供资源；王晓琳：总结成果、撰写初稿；车驰、陈智勇、王兴：分析思路；凌利、黄婉清、刘智明：审阅及排版。