寒喘祖帕颗粒治疗支气管哮喘疗效及安全性meta 分析

韩 静，贾延昆，韩泽璐，赵锐恒，尹则陶，林江涛

（1.北京中医药大学，中日友好医院临床医学院，北京 100029；2.中日友好医院，呼吸与危重症医学科，北京 100029）

支气管哮喘（简称哮喘）是一种异质性疾病，是由多种细胞包括嗜酸粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。典型临床表现为反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽等，常在夜间及凌晨发作或加重，严重影响患者生活质量、工作和学习。随着社会发展和生活方式的改变，近年来哮喘患病率逐年增长，全球至少有3 亿哮喘患者，中国哮喘患者约3 000 万［1］。目前全球支气管哮喘防治倡议支气管哮喘指南依然以控制哮喘发作为哮喘治疗核心［2］。当今哮喘常规疗法为吸入性糖皮质激素+长效β2 受体激动剂，但这些药物存在儿童生长副作用、骨质疏松、感染风险、依从性不佳、医疗费用高等问题［3，4］。

寒喘祖帕颗粒是中国维吾尔族药——寒喘祖帕散的中药复方制剂，出自维医经典医著《如意处方》，主要组分包括甘草浸膏、神香草、小茴香、芹菜子、芸香草、葫芦巴、荨麻子、铁线蕨、玫瑰花等，功效为化痰平喘、润肺止咳，常用于治疗呼吸系统疾病，包括喘憋性肺炎、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等［5］，目前已被国家药品监督管理局列入中药保护品种库。近年来研究发现［6-18］，寒喘祖帕颗粒治疗哮喘具有一定的临床疗效，但由于样本量小、研究方法差异等问题，在验证寒喘祖帕颗粒治疗哮喘的临床疗效方面还缺乏循证医学证据支持。本研究系统回顾了国内外有关寒喘祖帕颗粒治疗哮喘的随机对照试验（randomized control trials，RCTs），运用Cochrane 系统评价方法，分析了寒喘祖帕颗粒单独或联合西药治疗哮喘的临床疗效和不良反应，为寒喘祖帕颗粒治疗哮喘的疗效和安全性提供循证医学证据，以期更好地指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

（1）研究类型为RCTs，无论是否采用盲法，语言、发表类型不限；（2）研究对象为支气管哮喘患者（符合中华医学会呼吸学组诊断标准［19］，或全球支气管哮喘防治倡议支气管哮喘指南［2］），不考虑性别、年龄、种族、发病时间、病程时长、疾病严重程度、临床治疗、合并疾病。（3）干预措施：试验组单独应用寒喘祖帕颗粒或联合其他常规治疗（需符合临床实践指南推荐的药物治疗［20］），对照组为空白对照或安慰剂联合其他常规治疗；（4）结局指标为：主要结局指标为临床总有效率、肺功能指标［一秒用力呼气容积（FEV1），用力肺活量（FVC），FEV1/FVC（%），呼气流量峰值（PEF）］，次要结局指标为炎性因子指标（IL-4、IL-6、TNF-α）、动脉血气分析指标（PaCO2、PaO2），以及服用寒喘祖帕颗粒发生的不良事件发生率。

1.2 文献排除标准

研究涉及以下任一条即可排除：（1）重复发表的文献；（2）信息不全，数据有误或数据不能提取的文献；（3）综述、科普、动物实验和观点类文献；（4）无对照的临床试验；（5）研究对象是咳嗽变异性哮喘等不典型哮喘。

1.3 检索资源

检索的数据库有7 个，包括Cochrane Library，PubMed、EMBASE、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊数据库（VIP）和万方数字资源库（Wangfang），检索时间从建库至2021 年6 月。查询临床研究/试验注册网站（Clinical trial、CHICTR），追踪和查阅已上传试验结果的研究。为纳入其他符合条件的研究，手动搜索了相关文章的参考文献列表，并搜索了未在电子期刊发表的文献。

1.4 检索策略

采用主题词和自由词相结合的检索方法，中文检索词：（（支气管哮喘）OR（哮喘））AND（（寒喘祖帕颗粒）OR（寒喘祖帕））；英文检索词：（asthma［MeSH］OR asthmatic）AND（“Han Chuan Zu Pa Granule”OR“Han Chuan Zu Pa”OR HCZP*），具体检索方法见表1。

表1 检索策略Tab 1 Literature searching strategry

1.5 文献筛选

由两名研究人员根据文献的标题、摘要对文献进行判断，若不符合纳入标准或（和）符合排除标准则予以剔除，如对文献判断结果存在歧义，通过与第三人讨论解决分歧。文献筛选过程见图1。

1.6 数据提取

由两名研究人员各自提取文献中所需的资料，交叉核对后数据输入Excel 表格，提取资料内容包括：（1）文献基本信息，包括题目、作者、发表日期；（2）研究对象人口统计学数据、试验组对照组的详细信息、结局指标、疗程、不良事件。提取过程中，如发现各研究间同一检测指标的单位不同，则进行换算统一。文献中数据缺失或呈现不全，则联系通讯作者，数据无法获得者进行文献剔除。

1.7 方法学评价

由两名研究人员独立使用Cochrane 偏倚风险评估工具（RevMan5.3 软件）评估纳入研究的方法学质量。内容包括：（1）随机序列的产生（选择偏倚）；（2）分配隐匿（选择偏倚）；（3）对研究者和受试者施盲（实施偏倚）；（4）研究结果评估盲法（测量偏倚）；（5）结果数据的完整性（随访偏倚）；（6）选择性报告研究结果（报告偏倚）；（7）其他偏倚来源（其他偏倚）。对偏倚评估结果如有争议，则通过与第三人讨论解决分歧。每一项都被分为低风险、高风险或不明确风险，并记录原因以支持其判断。

1.8 统计分析

使用RevMan5.3 软件对纳入文献进行meta 分析。二分类变量资料用相对危险度（RR）表示，连续性变量资料数据用均数差（MD）表示，均采用95%置信区间（CI）表示；其中对于同一指标单位不统一的连续性变量用标准化均数差（SMD）表示。异质性检验采用I2检验，I2≤50%，说明异质性较小，采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。若结果存在异质性，则采用敏感性分析，即一一排除每个纳入的研究后再进行效应量合并，若剔除后结果与剔除前相比未出现显著性差异变化，则meta 分析结果稳健可信。采用森林图呈现分析目标的综合效应量，采用漏斗图呈现纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选

筛选文献严格按照PRISMA 文献筛选流程［20］进行，检索各大数据库得到文献84 篇，通过其他资源得到文献13 篇，共计97 篇，排除重复文献61 篇；按照纳入和排除标准进行题目和摘要初步筛选文献，排除综述3 篇，动物实验研究1 篇，与主题不符的文献11 篇；全文筛选排除干预措施不符文献2篇，无可用数据5 篇，研究类型不符1 篇；最终纳入13 篇符合标准的文献，PRISMA 文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of study screening

2.2 纳入研究的质量评价

所有文献报告了随机分配，其中9 篇文章报道了随机分配具体操作方法；没有任何文献报道了分配隐藏，没有文献报告了对受试者和研究者使用盲法，8 篇文献的结果数据准确完整，12 篇文献无选择性报告，大多数文献不存在其他偏倚风险。Rev-Man5.3 软件生成偏倚风险图，见图2、3。

图2 研究偏倚风险图（1）Fig 2 Risks of bias of the selected literature（1）

2.3 文献基本特征

图3 研究偏倚风险图（2）Fig 3 Risks of bias of the selected literature（2）

纳入文献的总样本量为1 189 例，寒喘祖帕颗粒 组596 例，对 照 组593 例；4 篇 文 献［7，12，14，16］研 究 对象为成人支气管哮喘患者，剩余 9 篇文献［6，8-11，13，15，17，18］研究对象为儿童支气管哮喘患者。对照组干预方式有沙丁胺醇气雾剂、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、布地奈德气雾剂、二羟丙茶碱片、丙酸氟替卡松吸入气雾剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂、孟鲁司特钠片、硫酸特布他林气雾剂、醋酸泼尼松片；试验组干预方式为单用寒喘祖帕颗粒或在对照组常规治疗上加用寒喘祖帕颗粒，常用剂量为2～12 g/次，每日2 次。疗程方面最短为1 周，最长疗程为3 个月。纳入研究指标包括临床总有效率、肺功能指标、炎性因子等，具体内容见表2。

表2 纳入文献基本特征Tab 2 Characteristics of the literature included

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床总有效率 12 篇文献［6，7，9-18］报道了寒喘祖帕颗粒缓解支气管哮喘的临床总有效率。对两组临床总有效率的效应量RR值进行异质性检验，发现I2=0%，提示研究间无异质性，采用固定效应模型综合效应量。Meta 分析结果显示，在临床总有效率方面，试验组临床疗效优于对照组［RR=1.18，95%CI（1.13，1.24），P＜0.000 01］，表明试验组与对照组治疗支气管哮喘的临床总有效率差异有统计学意义，试验组临床总有效率高于对照组，见图4。

图4 两组临床总有效率meta 分析结果Fig 4 Meta-analysis of total clinical efficacy

2.4.2 肺功能 9 篇文献［6-9，11，13，15-17］报道了寒喘祖帕颗粒对患者肺功能［FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、PEF（L/min）］的 影 响，其 中5 篇 文献［6，8，9，11，13］提 供 了 试 验 组、对 照 组 干 预 后FVC 的 数据，5 篇 文 献［6，8，9，15，16］提 供 了 试 验 组、对 照 组 干 预 后FEV1 的 数 据，6 篇 文 献［6，8，9，13，15，17］提 供 了 干 预 前 后FEV1/FVC 的 变 化，8 篇 文 献［7-9，11，13，15-17］提 供 了 干 预前后PEF 的变化值。

对试验组、对照组治疗后FVC（L）进行meta 分析，异质性检验I2=99%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型综合效应量，发现两组治疗后FVC 比较差异有统计学意义［WMD=1.23，95%CI（0.50，1.96），P=0.001］（图5）；对试验组、对照组治疗后FEV1（L）进行meta 分析，异质性检验I2=98%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型，两组FEV1 比较差异有统计学意义［WMD=0.48，95%CI（0.22，0.74），P=0.000 3］（图6）；对试验组、对照组治疗后FEV1/FVC（%）进行meta 分析，异质性检验I2=59%，采用随机效应模型，两组FEV1/FVC 比较，差异有统计学意义［WMD=7.37，95%CI（5.91，8.84），P＜0.000 01］（图7）；对 试 验组、对照组治疗后PEF（L/min）进行meta 分析，异质性检验I2=82%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型综合效应量，两组PEF（L/min）比较差 异 有 统 计 学 意 义［SMD=1.19，95%CI（0.82，1.56），P＜0.000 01］（图8）。

图5 试验组、对照组治疗后FVC（L）meta 分析Fig 5 Meta-analysis of FVC in the experiment group and control group after the treatment

图6 试验组、对照组治疗后FEV1（L）meta 分析Fig 6 Meta-analysis of FEV1（L）in the experiment group and control group after the treatment

图7 试验组、对照组治疗后FEV1/FVC（%）meta 分析Fig 7 Meta-analysis of FEV1/FVC（%）in the experiment group and control group after the treatment

图8 试验组、对照组治疗后PEF meta 分析Fig 8 Meta-analysis of PEF in the experiment group and control group after the treatment

2.4.3 炎性因子 8 篇文献［6-11，17，18］报道了寒喘祖帕颗粒对炎症因子（IL-4，IL-6，TNF-α）的影响。其中4 篇 文 献 对 指 标IL-4 进 行 了 报 道［6，8，9，17］，5 篇 文献［6，7，10，11，18］对 指 标IL-6 进 行 了 报 道，6 篇 文 献［7-10，17，18］对指标TNF-α 进行了报道。

对指标IL-4 进行meta 分析，异质性检验I2=90%，提示各研究间有异质性，采用随机效应模型综合效应量，两组IL-4 比较差异有统计学意义［WMD=-12.13，95%CI（-16.36，-7.90），P＜0.000 01］（图9）；对指标IL-6 进行meta 分析，异质性检验I2=99%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型综合效应量，两组IL-6 比较差异有统计学 意 义［WMD= - 29.55，95%CI（- 40.71，-18.39），P＜0.000 01］（图10）。对指标TNF-α 进行meta 分析，异质性检验I2=92%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型综合效应量，两组TNFα 比较差异有统计学意义［SMD=-2.73，95%CI（-3.57，-1.88），P＜0.000 01］（图11）。

图9 治疗后两组IL-4 指标meta 分析Fig 9 Meta-analysis of IL-4 in the experiment group and control group after the treatment

图10 治疗后两组IL-6 指标meta 分析Fig 10 Meta-analysis of IL-6 in the experiment group and control group after the treatment

图11 治疗后两组TNF-α 指标meta 分析Fig 11 Meta-analysis of TNF-α in the experiment group and control group after the treatment

2.4.4 动脉血气分析 4 篇文献［6，7，9，10］报道了寒喘 祖帕颗粒 对哮喘患 者动脉血 气分析指 标（PaCO2、PaO2）的影响。

对指标PaCO2进行meta 分析，异质性检验I2=99%，提示各研究间异质性较大，采用随机效应模型综合效应量，两组PaCO2比较差异没有统计学意义［WMD=-5.75，95%CI（-17.46，5.95），P=0.34］（图12），对指标PaO2进行meta 分析，异质性检验I2=60%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型综合效应量，两组PaO2比较差异有统计学意义［WMD=8.97，95%CI（6.09，11.85），P＜0.000 01］（图13）。

图12 治疗后两组PaCO2指标meta 分析Fig 12 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

图13 治疗后两组PaO2指标meta 分析Fig 13 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group after the treatment

2.4.5 不 良 事 件 8 篇 文 献［6-10，15，16，18］报 道 了 临 床 研究中不良事件的发生情况，1 篇［9］无不良反应发生，另外7 篇报道不良事件包括鼻喉部干燥、咽部不适、声音嘶哑、过敏反应、皮疹、头晕、心悸、胃肠道不适、恶心、呕吐、肌肉痉挛等。以两组是否发生不良事件为依据，对不良事件发生率RR值进行异质性检验发现I2=0%，采用固定效应模型。结果发现两组在干预后不良事件发生RR值为0.68［95%CI（0.39，1.18），P=0.17］，不良事件发生率差异无统 计学意义，见图14。

图14 两组不良事件发生率（RR 值）Fig 14 Meta-analysis of adverse event incidences in the experiment group and control group

2.5 发表偏倚

针对临床总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检测，其结果显示：散点分布于中线附近靠顶尖，提示无明显发表偏倚，见图15。

图15 漏斗图（临床总有效率）Fig 15 Publish bias funnel plots（total clinical efficacy）

2.6 敏感性分析

分析两组肺功能指标（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF）、炎性因子指标（IL-4、IL-6、TNF-α）、动脉血气指标（PaCO2、PaO2），meta 分析结果存在较大的异质性，进行亚组分析后仍不能排除异质性，采用随机效应模型合并效应量，并进行敏感性分析。结果发现去除任一研究，对合并结果均无影响，提示meta 分析结果具有较好的稳定性。而对治疗后两组PaCO2进行敏感性分析，剔除文献［10］，所 得 结 果 具 有 统 计 学 意 义［WMD= - 11.32， 95%CI（-15.82，-6.82），P＜0.000 01］（图16）。

图16 治疗后两组PaCO2指标meta 分析（敏感性分析）Fig 16 Meta-analysis of PaCO2 in the experiment group and control group（sensitive analysis）

3 讨论

近年来在支气管哮喘防治工作中，中药及中成药的应用越来越多。寒喘祖帕颗粒是一种维医中药复方制剂，常用于缓解和治疗感冒、咳嗽、哮喘等疾病。哮喘急性发作与气道炎症引起的气道高反应最为相关，当机体遇到致敏源时，气道受到刺激，支气管黏膜呈慢性炎症反应，上皮细胞大量脱落，平滑肌感染，神经末梢暴露，对刺激敏感性加快，神经兴奋传导性增强，引起气道过早过强收缩、痉挛，从而诱发哮喘。国内研究结果也提示，气道炎症是气道高反应的重要机制，也是气道高反应的病理基础［22］。前期动物实验［23］表明寒喘祖帕颗粒可以减轻二氧化硫、辣椒素等所致的咳嗽，降低急性肺损伤小鼠的TNF-α、IL-13 等炎性因子水平，抑制由组胺、乙酰甲胆碱所致的气道阻力增加。本研究发现，与常规治疗相比，寒喘祖帕颗粒联合常规治疗可降低哮喘患者血液炎症因子水平（IL-4、IL-6、TNF-α），并改善患者肺功能和动脉血气情况，这提示寒喘祖帕颗粒可能通过抑制哮喘患者IL-4、IL-6、TNF-α 等炎性因子的释放，在已有治疗获益的基础上，进一步降低气道高反应性，改善哮喘患者肺功能和动脉血气。

药物安全性是中医药领域临床研究重视问题之一。本研究以不良事件发生率为观察指标，对试验组、对照组不良事件发生率进行分析，结果发现和常规治疗组相比，寒喘祖帕颗粒联合常规治疗并不会明显增加不良事件的发生，提示寒喘祖帕颗粒联合西药治疗哮喘具有良好的安全性。

寒喘祖帕颗粒治疗哮喘的临床研究近十年在我国有较多报道，然而这些研究设计存在较大差异。2019 年发表的系统综述［24］显示，寒喘祖帕颗粒治疗呼吸系统疾病疗效较好，可以明显缓解哮喘症状，并改善患者肺部相关疗效指标。本文在既往研究基础上，进一步限定了研究人群为支气管哮喘患者，以肺功能、炎性因子、血气为疗效评价指标，并新加入了不良事件发生率为安全性指标，分析了寒喘祖帕颗粒治疗支气管哮喘的有效性和安全性，是寒喘祖帕颗粒既往研究的拓展。全面综合评估哮喘控制水平是制定哮喘治疗方案和调整哮喘用药的基础。

本研究还存在以下不足之处：（1）纳入文献的研究样本量相对较小，故没有进行基于不同控制干预的亚组分析，综合产生的结果存在可疑性；（2）纳入多数文献在方法学设计上没有采用随机隐匿、盲法，可能存在一定选择性偏倚；（3）指标监测、测量工具等具体方法并未在文献中体现，方法不同可能导致研究出现倾向性偏倚；（4）试验用药剂量、疗程、合并疾病、结局指标定义差异性可能带来其他潜在偏倚。（5）研究结果未涉及远期随访，不能证明寒喘祖帕颗粒治疗支气管哮喘远期疗效和安全性。

中药研究存在一定特殊性，目前国内已有研究仍存在一定的局限性，高质量、大样本、多中心的RCTs 有待开展。今后建议采用双盲双模拟设计方法，尽可能减少偏倚，以进一步验证寒喘祖帕颗粒治疗支气管哮喘的有效性和安全性。另外，本次meta 分析发现，在疗效评价中缺少哮喘控制评估的主观性指标，仅有2 篇文献涉及［11，15］，无法进一步评价寒喘祖帕颗粒对哮喘的控制水平，将来开展RCT应重视哮喘患者控制水平评估，如采用哮喘控制测试（ACT）等评价工具，弥补现有研究不足。

作者贡献度说明：

研究设计：韩静、贾延昆；资料收集：韩静、贾延昆；文献检索：韩静，韩泽璐；软件操作：贾延昆、韩静；方案整体评估：林江涛、赵锐恒、尹则陶；论文执笔韩静、贾延昆，审校林江涛。