SARS-CoV-2 与溃疡性结肠炎生物免疫治疗相关性的研究进展

康殷楠，解有成，刘珊山，王俊科，李初谊，于晓辉，张久聪

（1. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科二区，甘肃 兰州 730050；2. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000）

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）对世界各国造成了巨大影响。SARS-CoV-2 感染除了会造成肺部损伤以外，COVID-19 合并溃疡性结肠炎（UC）也同样值得关注。目前，UC 的治疗旨在通过糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等控制肠道黏膜的异常免疫炎症反应，但这些药物在抑制肠道异常炎症反应的同时可能会造成患者感染SARS-CoV-2 的风险显著增加［4］。此 外，随 着SARS-CoV-2 疫 苗 的 广 泛 接 种，SARS- CoV-2 疫苗将在此次大流行的预防中发挥关键作用［5］。由于UC 患者长期接受免疫治疗，这可能对SARS-CoV-2 疫苗的接种产生影响。

UC 是一种病因尚未完全明确的慢性、特发性肠道炎症性疾病，其发病机制被认为是由基因易感宿主对肠道黏膜和肠道菌群的异常免疫反应所致。目前UC 的治疗药物主要有免疫抑制剂、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ，TNF）拮抗剂、非TNF靶向药物和靶向小分子药物［6］。但有研究表明接受免疫抑制剂、生物制剂等治疗的UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一种更严重的感染形式［7］。大量研究也指出，有潜在共病的患者感染SARS-CoV-2 的风险更大，其中就包括接受免疫治疗 的UC 患 者［8，9］。本 文 就SARS-CoV-2 感 染 与 接受免疫治疗的UC 患者以及SARS-CoV-2 疫苗对这些患者安全性和有效性的研究进展做一简单综述。

1 SARS-CoV-2 感染与UC

由于SARS-CoV-2 的全球大流行，SARS-CoV-2 感染导致的肺部损害成为普遍共识［10］。血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）作为SARS-COV-2 侵入宿主细胞的一种受体，研究发现其在人体肺泡Ⅱ型上皮细胞、胃肠黏膜上皮细胞中存在高表达［11］。同样，与ACE2 相互作用的分子跨膜丝氨酸蛋白酶（transmembrane serine protease，TMPRSS2），可 以 通 过 启 动SARS-COV-2 棘突蛋白协助SARS-CoV-2 进入宿主细胞［12］，在胃肠道黏膜上皮细胞中同样高表达［13］。目前尚不清楚SARS-CoV-2 感染导致的胃肠道异常黏膜炎症反应是否会影响ACE2 或TMPRSS2 的表达进而促进病毒进入宿主细胞，但在UC 患者体内ACE2 和TMPRSS2 存在高共表达，Burgueño 等［14］发现ACE2 和TMPRSS2 的同时上调可能会促进病毒进入宿主细胞，Burke 等［15］也发现SARS-CoV-2 诱导的ACE2 过表达会促进UC 患者结肠炎症的进展。但是，Pal 等［16］提出UC 患者肠道ACE2 表达减少与COVID-19 预后不良有关。

近 期Singh 等［17］发 现，SARS-CoV-2 除 了 在 肺脏被检测到以外，其他器官包括肾脏、胃肠道和神经系统中也检测到SARS-CoV-2 的存在，这提示SARS-CoV-2 可能通过其他肺外途径侵入人体。多项研究报告 COVID-19 患者粪便样本中SARS-CoV-2 病毒RNA 呈阳性，同时肠镜发现这些患者结肠存在广泛损伤，可能与SARS-CoV-2 感染引起的肠道异常黏膜炎症反应有关［8-13］。Roy 等［18］通过对20 000 名IBD 患者分析发现UC 患者感染SARS-CoV-2 可能是一种更严重的感染形式。

2 SARS-CoV-2 对生物制剂治疗的UC 患者的影响

UC 的治疗需要使用免疫抑制剂、生物制剂等药物来控制肠道异常的免疫炎症反应［19］。然而，尚不清楚接受生物制剂的UC 患者是否会增加感染SARS-CoV-2 和其他病原微生物的风险［20］。Wallis等［21］研究发现，UC 患者中约有40%的患者在接受TNF 拮抗剂治疗后出现了结核分枝杆菌感染风险增加的情况。Cao 等［22］的一项荟萃分析发现，在接受抗TNF-α 药物治疗后，CD 患者中结核分枝杆菌发病率显著升高。抗TNF 药物可诱导鸟分枝杆菌亚种副结核（Mycobacterium aviumsubsp. Paratuberculosis，MAP）在巨噬细胞中存活［23］。MAP 是一种专性细胞内病原体，与许多自身免疫性疾病有关，包括类风湿性关节炎和炎症性肠病［24］。这些数据解释了部分IBD 患者对抗TNF 治疗反应不佳的原因。

另一方面，循环中ACE2 能够与SARS-CoV-2竞争性结合，进而发挥中和病毒保护宿主细胞的作用。而COVID-19 患者血浆中ACE2 的降低导致其阻止SARS-CoV-2 与宿主细胞结合的能力降低［25］。Keewan 等［26］发现，与健康对照组相比，接受抗TNF治疗的UC 患者体内ACE2 水平显著降低，这也引发了人们对TNF 拮抗剂安全性的担忧。同时，抗TNF-α 治疗通过诱导Notch-1 信号传导与细胞内感染风险增加有关，其中就包括 MAP 和SARS-CoV-2 感 染［25，26］。此 外，抗TNF 抗 体 会 对ACE2 的表达产生影响，同时通过Notch 信号传导的脱落机制，促进SARS-CoV-2 进入宿主细胞［27］。

尽管生物制剂与SARS-CoV-2 感染风险增加有关，但其能够抑制T 细胞的过度活化和COVID-19 期间发生的细胞因子风暴［28］。国际炎症性肠病研究组织建议UC 患者可以在SARS-CoV-2 大流行的情况下继续接受抗TNF 治疗，并仅在感染SARS-CoV-2 时 暂 时 停 药［29］。Tripathi 等［30］发 现 使用5-氨基水杨酸类（5-Aminosalicylic acids，5-ASA）化合物与UC 患者住院率提高和发生死亡等不良后果密切相关。相比之下，使用生物制剂则可以降低这些不良后果。Burke 等［31］表示生物制剂通过降低细胞因子风暴与感染SARS-CoV-2 患者的良好预后相关。在他们的研究中，53 名接受抗TNF 治疗的UC 患者中，仅有9%的患者需要住院治疗，死亡人数小于1%。因此，对于正在缓解或处于病情稳定期的UC 患者，继续使用生物制剂是安全有效的。

3 SARS-CoV-2 对免疫抑制剂治疗的UC 患者的影响

免疫抑制剂能够显著改善肠道炎症，在UC 的治疗中起到重要作用［32］。如何安全有效地治疗COVID-19 合并UC 患者，是目前亟待解决的问题［33］，而关于COVID-19 合并UC 的治疗尚缺乏相关指南和 共 识［34］。最 近，国 际SECURE-IBD 注 册 中 心 的一份研究报告显示，美沙拉嗪的使用与COVID-19合并UC 患者不良预后有关。与TNF 拮抗剂单药治疗相比，硫唑嘌呤单药治疗与严重COVID-19 的风险增加有关，5-ASA 对重症COVID-19 的风险略有增加［35］。Singh 等［36］发现使用5-ASA 或美沙拉嗪的UC 患者住院率和出现重症COVID-19 的相对风险 更 高。Bonfanti［37］发 现 感 染SARS-CoV-2 可 能 会影响免疫抑制剂对UC 患者的作用，并且会增加SARS-CoV-2 的感染风险。

Norsa 等［38］通过对103 名接受免疫抑制剂的UC患者中的90 名进行了循环中抗SARS-CoV-2 IgG和/或IgM 的调查发现，其中19 名患者的IgG 和/或IgM 呈阳性，表明多数患者经历了无症状感染过程。Berte 等［39］利 用ELISA 法 检 测 了3 个 不 同 中 心 的354 名UC 患 者 的 抗SARS-CoV-2 特 异 性IgG 和IgA，并对其进行了双抗体治疗，与健康受试者的对照人群相比，UC 患者无显著差异，他们进而通过多变量分析发现，只有嗅觉缺失、高龄是IgG 血清阳性的独立预测因素。来自意大利的一项研究数据表明活动性疾病、高龄和其他系统合并症是COVID-19 合并UC 患者不良预后的主要危险因素，而使用免疫抑制剂则不是［40］。以色列的一项前瞻性观察研究也指出免疫抑制剂可能对UC 患者具有保护作用，甚至可以抵御重症COVID-19。同样，研究中52 名接受抗TNF 治疗的患者，也只经历了轻症COVID-19［41］。

综上所述，在接受免疫抑制剂的UC 患者中观察到的良好结果支持免疫抑制剂对COVID-19 的潜在保护作用，但尚需进一步研究来证实。

4 SARS-CoV-2 疫苗对接受生物免疫治疗UC 患者的有效性和安全性的影响

SARS-CoV-2 在全球的广泛传播引发了人们对大流行期间UC 患者感染SARS-CoV-2 的重大担忧［42］。接种SARS-CoV-2 疫苗被认为是遏制新冠病毒流行的最好方法［43］。目前，多种疫苗已获批准用于人体，针对其安全性和有效性相关注册研究中显示，在健康受试者中，SARS-CoV-2 疫苗在预防SARS-CoV-2 感染和出现严重并发症方面安全有效［44］，但是针对COVID-19 合并UC 或接受免疫治疗的UC 患者目前尚无研究数据。同样，迄今没有任何前瞻性研究报告SARS-CoV-2 疫苗针对该类患者的效果，只有少数专家指南存在或在大流行早期发表的针对UC 患者接种SARS-CoV-2 疫苗的研究［45-47］。因此，我们对于UC 患者接种SARS-CoV-2疫苗的安全性、有效性和是否具有副作用方面知之甚少，特别是同时接受生物免疫治疗的患者。

Borman 等［48］发 现，UC 患 者 在 接 受 免 疫 抑 制剂/抗TNF 药物治疗后对SARS-CoV-2 感染的免疫应答减弱，而接种SARS-CoV-2 疫苗后可能会造成 不 良 后 果。Crouwel［49］也 发 现，与 维 多 珠 单 抗 相比，接受英夫利昔单抗治疗的患者在首次接种BNT162b2 或ChAdOx1 疫苗后，体液免疫应答减弱，血清抗体浓度较低，血清转换率降低。但是，UC 患者的免疫应答取决于疫苗类型和治疗方法［50］，Hadi 等［5］指出非活疫苗对于UC 患者是安全的，无论他们采用何种治疗方法，尽管某些接受免疫治疗的患者可能会对SARS-CoV-2 疫苗出现应答降低，但不建议该类患者延迟接种疫苗或停止接种，而是建议其降低免疫抑制剂/抗TNF 药物剂量。如果患者病情持续加重或处于活动期，则可能需要延 迟 接 种SARS-CoV-2 疫 苗。Liu 等［51］表 示UC 患者可以在接受稳定治疗、免疫抑制水平尽可能低的情况下进行疫苗接种。Siegel 等［52］建议，无论采用何种治疗方法，只要 UC 患者能够接种SARS-CoV-2 疫苗，就应立即接种，但减毒活疫苗或具有复制能力的病毒载体疫苗除外［53］。Weaver等［54］指出针对SARS-CoV-2 感染的患者疫苗接种是安全的，并且总体而言对UC 患者也是安全有效的，可以强烈推荐。Botwin 等［55］通过对246 名炎症性肠病患者进行纵向调查分析后发现，这些患者接受了BNT162b2 或mRNA-1273 疫苗的两种疫苗接种，不良事件（adverse event，AE）通常发生在每剂后的第8 天。在首次和第二次接种后，AE 的发生率与健康受试者无显著差异，UC 患者AEs 的发生率比克罗恩病更高［56］。

这些研究表明，在UC 患者中，SARS-CoV-2 mRNA 疫苗在接种后的早期接受生物免疫治疗是安全的。因此，尽管接受生物免疫治疗的UC 患者存在免疫应答降低的风险。但是，这些患者仍有望从疫苗接种中获得保护性免疫［57］。

5 小结

当前，SARS-CoV-2 仍在全球范围内广泛传播且发生多次变异，对全球医疗卫生系统造成了严重冲击。同时，对包括溃疡性结肠炎在内的多种炎症性疾病的病程及治疗产生了巨大影响。因此，我们迫切需要了解SARS-CoV-2 对溃疡性结肠炎治疗方面的影响，特别是接受生物免疫治疗的患者。

据报道，长期接受生物免疫治疗的UC 患者相对于健康人群可能更容易感染SARS-CoV-2，但在预防这些患者感染SARS-CoV-2 以及治疗感染SARS-CoV-2 的该类患者方面又存在许多困难。例如：如何平衡UC 患者在接受生物免疫治疗的同时又不会造成其感染SARS-CoV-2 的风险增加；如何在确保患者不发生严重免疫抑制的同时又能保障药物疗效的情况下调整免疫抑制剂/生物制剂的用量；如何解决此类患者对SARS-CoV-2 疫苗反应降低以及是否需要加强接种等问题。而这些问题的解决需要我们对SARS-CoV-2 与这类特殊患者之间的关系进行更深一步的探索与研究。

作者贡献度说明：

康殷楠：论文撰写与修改；解有成、王俊科：负责论文审阅与修改；刘珊山、李初谊：负责数据整理；于晓辉、张久聪：负责论文设计与选题、负责数据整理与分析。

本文作者声明不存在任何利益冲突。