多指标正交试验优选三奇复萎软索丸的制丸工艺

刘静

（南通市海门区中医院药剂科，江苏 南通 226100）

三奇复萎软索丸是南通市海门区中医院名老中医以《金匮要略》《千金要方》中古方为基础，结合多年临床用药经验，开发而成的院内制剂。组方由熟地黄、石斛、全蝎、地龙、牡蛎等共33 味中药组成，具有调整五脏六腑功能归于正常，强壮和疏通督脉的功效，主要用于老年痴呆症，也可用于进行性肌肉萎缩、侧索硬化症、帕金森症以及部分老年病患三症共存者。三奇复萎软索丸的剂型为改良小蜜丸[1]。该剂型具有稳定性好、释药缓慢而持久、生产设备和技术工艺相对简单、体积小、便于携带等特点[2]，特别适宜慢性病的调养治疗，在中医临床具有非常重要的现实意义和使用价值。本制剂在院内应用广泛，但是目前的制备工艺以经验化操作为主，缺乏具体可量化的工艺技术标准，导致生产出的不同批次的丸剂质量参差，存在丸粒过硬或过软、表面光洁度不一致、蜜丸形态不均匀、易染菌等质量问题。鉴于此，本实验针对影响制丸工艺的主要因素，设置不同水平，开展试验研究，以期获得可量化的最佳制丸工艺参数，为后续制剂的质量稳定性和临床应用效果提供保障。

1 材料

1.1 仪器FC160 锤式粉碎机（上海中药机械厂）；CH50槽型混合机（上海中药机械厂），YB-600 药丸抛光机（广州市扬鹰医疗器械有限公司）；DHG-9145A 型电热鼓风干燥箱（上海森信实验仪器有限公司），ME104/02 电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；BXM-30R 立式压力蒸汽灭菌器（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；ZB-IA型智能崩解仪（天津大学精密仪器厂）。

1.2 试药处方中的熟地黄、石斛、全蝎、地龙、牡蛎等33 味中药饮片均购自南通三越饮片有限公司，并由南通市海门区中医院副主任中药师钱瑾鉴定为正品；蜂蜜（南通三越中药饮片公司，批号：181106）符合2020 版《中华人民共和国药典》一部蜂蜜项下有关标准[3]；验证产品为南通市海门区中医院制剂室生产的三奇复萎软索丸（批号分别为：20200423、20200602、20201203）。

2 工艺研究

将处方中除阿胶、鹿角胶外的中药饮片混合干燥，粉碎成最细粉，过100～120 目筛；胶类饮片粉碎烊化后与炼制好的蜂蜜混合，在适宜温度下将药粉与蜜胶混合物合坨制成软材，制丸，抛光机整丸，65 ℃烘干1 h，低温间歇灭菌，放冷分装即得。

2.1 L9（34）正交试验因素水平的确定本实验在前期单因素考察的基础上，选择影响三奇复萎软索丸制备的3 个主要因素：炼蜜程度（A）、药/蜜比例（B）、干燥间歇灭菌时间（C），各因素设置3 个不同水平进行L9(34）正交试验，因素水平表见表1。

表1 L9（34）正交试验因素水平表

原料药粉碎后全过100 目筛，并过120 目筛＞95%；不同炼蜜程度下药粉和蜜胶合坨的温度控制如下：嫩蜜蜜温控制在40～50 ℃，中蜜蜜温控制在70～80 ℃，老蜜蜜温控制在85～100 ℃；干燥时间指低温65～70 ℃间歇灭菌实际可达成的目标，达到干燥和灭菌双重效果。

2.2 正交试验结果根据上述因素水平的设置，采用L9（34）表进行正交试验，以溶散时限和含水量作为等价权重评价指标，具体检测方法参照2020 年版《中华人民共和国药典》四部通则下（0921）丸剂崩解时限检查法制定本丸剂的溶散时限指标[4]，以测得的最小值为100 分，其余值以（最小值/测得值）×100，得出评分；含水量参照2020年版《中华人民共和国药典》四部通则（0832）测定，以测得的最小值为100 分，其余值以（最小值/测得值）×100，得出评分。二者权重相同，以综合评分Y 为筛选指标，Y=（溶散时限最小值/溶散时限测定值×100）×0.5 ＋（含水量最小值/含水量测定值×100）×0.5。综合评分越高，质量越好。正交试验结果见表2。

表2 L9（34）正交试验表

2.3 方差分析方差分析和正交试验的结果显示，因素A 对试验结果有显著影响（P＜0.05），因素B 和C 对试验结果没有显著影响（P＞0.05）。各因素的影响排序为A＞C＞B，结合K 值可见各因素不同水平影响排序为A3＞A1＞A2；B2＞B1＞B3；C1＞C2＞C3，由此得出最佳工艺的因素水平为A3B2C1。优选确定三奇复萎软索丸最佳制丸工艺为：炼制老蜜，药粉（最细粉）和炼蜜的比例为1∶1，合坨温度90 ℃制成软材后成丸，抛光，65 ℃干燥间歇灭菌33 h。见表3。

表3 综合评分方差分析表

2.4 验证试验按照正交实验优选出的最佳制丸工艺参数制备3 批三奇复萎软索丸（20200423，20200602，20201203），进行工艺验证，结果发现在此工艺条件下制备的丸粒外观圆整光滑，软硬适中，大小、色泽均匀，批间重现性好。经质量检验，丸剂重量差异符合规定，溶散时限在50 min 之内，水分含量在12%以下。微生物限度符合规定要求[5]。

3 讨论

3.1 蜂蜜的影响因素和相关控制蜂蜜是蜜丸的主要辅料，也是影响其质量的关键因素之一。市场上的蜂蜜质量参差不齐，如果选择不当就会直接影响蜜丸质量，所以在原料上要严格把关，选择优质的蜂蜜，符合药用标准。炼蜜的不同程度会直接影响成型丸粒的硬度和圆整性，造成丸剂过硬或者过软、甚至粗糙干裂[6]。而蜜丸需要使用何种性质程度的炼蜜，与处方中所含药物的性质密切相关，由于本方原料中含有纤维成分比较多的叶、茎类及矿物类药材，所以选择黏性较大的老蜜以增加软材的黏性，更易成型。蜂蜜具有“热稀冷稠”的特性，温度越高越容易浸润药粉，但是考虑原料中包含少量芳香挥发性成分及胶类中药，所以合坨的温度控制在90 ℃左右，同时避免温度过低增加用蜜量，温度过高丸块容易干硬。在不影响药物本性，不导致有效成分挥发的条件下规范合坨操作步骤。

3.2 原料药的质量和蜂蜜用量配比的选择本制剂在前期制备时药粉和蜂蜜的配比缺乏明确的限度标准[7]，常凭传统经验添加，对用蜜量和药粉的细度也缺乏明确的规定。本方药味较多，部分药材置于65 ℃烘箱中干燥6～8 h，粉碎成最细粉；而乳香、没药等树脂类本身具有黏性，难以单独粉碎，需要和其他最细粉混合粉碎才能达到最细粉要求。蜜丸原料的粉末粒度和混合均匀度是保证丸剂品质的重要因素，药粉的细度越小，比表面积就越大，和蜂蜜的接触面增加，更易于提高软材的质量。通过本次研究确定了药粉粉碎为最细粉，和老蜜的比例为1∶1，合坨时蜜温为90 ℃，净化区的环境温度保持20 ℃，不受季节干扰。为避免返砂和空心现象，合坨时一定要揉搓均匀并静置一定时间确保药粉和蜂蜜的相互浸润，使蜜丸的软硬均匀并且表面细腻。为了更好地控制丸剂的重量差异，需要准确精密地称量、搓条及制丸。

3.3 蜜丸的微生物限度控制措施蜜丸的染菌和存储过程中的返砂对蜜丸质量的影响很大，控制蜜丸质量就必须解决相关问题。首先明确三奇复萎软索丸工艺标准，规范制备工艺流程，避免人为和环境因素增加染菌机会，加强各个工艺要点的监督[8]。粉碎后的原药材要进行灭菌处理。由于蜂蜜本身含有一定的水分，故炼蜜的过程除了祛除杂质、蜡质、杀灭酶与微生物，同时需降低含水量、增加粘合力。所以控制丸剂含水量也是关键，含水量高容易滋生细菌，优化后的工艺将丸剂含水量控制在12%以下。在制作和备料过程中制丸的用具都应用75%酒精擦拭干净晾干，保证洁净安全。灭菌技术也有所提高，为提高灭菌效果在蜜液中加入适量的抑菌剂。在低温间歇烘干灭菌技术上做到干燥和灭菌的最优时效控制。另外，本品是属于易吸潮的蜜丸，在包装上尽量优选合适的包材并且存储在阴凉处。

4 结语

通过正交试验优选出三奇复萎软索丸最佳制丸工艺为最细药粉与老蜜的配比为1∶1；控制蜜温在90 ℃合坨；制成丸剂低温烘干间歇灭菌33 h。改良后的蜜丸根据实际情况增加了溶散时限的考察[9]，和含水量共同作为评价指标。优选工艺后制作的蜜丸质量稳定、均匀，重现性好。作为南通市海门区中医院的专利制剂，三奇复萎软索丸补五脏，壮督脉，祛痰疠湿毒之邪，使脑与肌肉萎缩得以控制，是治疗老年脑病的优良制剂。希望通过工艺的优化和提升，为产品的使用价值和临床疗效提供助力，当然作为医院制剂，三奇复萎软索丸需要不断提高质量标准，解决制剂工艺疑难问题[10]，促进传统制剂的传承与科学发展！