男性幼儿双下肢无力1周伴眼睑下垂3 d

郎长会 田茂强 束晓梅

（贵州省儿童医院/遵义医科大学附属医院小儿内科，贵州遵义 563003）

1 病例介绍

（1）病史：1岁7个月男童，因双下肢无力1周，伴眼睑下垂3 d入院。1周前因不能行走、不能站立，逐渐加重到不能独坐。入院前3 d出现眼睑下垂，无晨轻暮重，无持物不稳，伴阵发性哭闹、烦躁不安、精神差及思睡。病程中无饮水呛咳及声音低微，无声嘶及吞咽困难，无发热、气促及呼吸困难，无呕吐、抽搐及大小便障碍。门诊以“重症肌无力（全身型）可能性大”收入院，入院当天完善相关检查并对症治疗，第2天因考虑为免疫性疾病开始予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗，入院第3天（病程第10天）出现阵发性面色青紫、呼吸暂停及呼吸节律不规则，血红蛋白氧饱和度（oxygen saturation of hemoglobin，SO2）下降至80%，考虑合并中枢性呼吸衰竭转入儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）治疗。

（2）既往史、个人史、家族史：起病前1月余接种水痘及脑膜炎相关疫苗，前1周有呼吸道感染病史。既往生长发育里程碑正常，入院时可讲1~2个字，认知能力正常。患儿系第1胎第1产，出生史及家族史无异常。

（3）入院时体格检查：T 36.8℃，P 130次/min，R 33次/min，SO298%，嗜睡状，精神差，哭闹不安，不能独坐，双侧眼睑平视时遮挡角膜位于9~3点方向，眼球运动体格检查不配合，双侧瞳孔直径3 mm，光反射灵敏，咽反射存在，颈软，心肺腹体检未见异常，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，肌张力正常，双侧腱反射消失，布氏征、克氏征阴性，共济运动体格检查不配合。

入院第3天转入PICU时体格检查：T 36.5℃，P 150次/min，R 20次/min，SO294%（气囊加压给氧下），镇静状，呼吸节律不规则，时有呼吸暂停，双侧瞳孔正圆等大，直径约5 mm，瞳孔对光反射消失。双上肢肌力约3级，双下肢肌力约2级，双侧腱反射消失，病理征阴性。

（4）实验室检查：血常规、电解质+肝肾功能、血糖、C反应蛋白、肌酶、血氨、乳酸、同型半胱氨酸正常。入院当天（病程第7天）肌电图未见异常，神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）无明显异常。入院第2天（病程第8天）脑脊液常规、生化未见异常。2次新斯的明试验均阴性。头颅CT、MRI未见异常。

2 诊断思维

病例特点：（1）幼儿期起病，急性进展性病程，起病前有疫苗接种及呼吸道感染病史；（2）肢体无力进行性加重、眼睑下垂；（3）病程第5天出现脑病表现（嗜睡）；（4）病程第10天出现中枢性呼吸衰竭症状（呼吸暂停、呼吸不规则、发绀、SO2下降至80%）；（5）既往运动、语言发育正常。入院时体格检查：嗜睡状，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，双侧腱反射消失。辅助检查：肌电图正常，NCV未见明显异常。

首先定位。（1）下运动神经元，包括前角细胞、周围神经、神经肌肉接头、肌肉等。①前角细胞：患儿呈驰缓性肢体无力表现，需考虑前角细胞损害，如肠道病毒感染等，但患儿瘫痪呈对称性，肌电图未提示神经源性损害，暂时不支持前角细胞病变，但需进一步行脊髓MRI协助排除。②神经肌肉接头：患儿以双下肢无力、眼睑下垂起病，需考虑有无全身型重症肌无力，但症状无波动性，无晨轻暮重现象，2次新斯的明试验均阴性，不支持。③肌肉：肌酶正常，肌电图未提示肌源性损害，可排除。④周围神经：患儿以双下肢无力、眼睑下垂起病，四肢肌力下降，腱反射消失，高度怀疑周围神经性病变，但患儿NCV未提示潜伏期延长、NCV减慢或动作电位波幅下降及F波异常，也可能在病情早期尚未出现异常，故需进一步动态观察病情，适时复查NCV。（2）上运动神经元，包括脊髓、大脑等。①脊髓锥体束：因患儿有肢体无力、腱反射消失等表现，需考虑脊髓休克期，但患儿无大小便障碍，且患儿年龄偏小，无法配合感觉体格检查，进一步查颈胸腰段脊髓MRI协助诊断。②脑干：因患儿除肌无力外还伴有无法解释的嗜睡，当时无明显呼吸困难、呼吸无力及缺血缺氧等表现，数天后才出现中枢性呼吸衰竭（呼吸暂停、呼吸不规则及瞳孔散大），需考虑是否累及脑干等。

其次定性。神经系统疾病定性包括感染性炎症、免疫性炎症、遗传性、代谢性、肿瘤性、血管性、中毒性及外伤性等。结合本例患儿急性起病，呈进行性加重，考虑感染性或免疫性炎症，需排除遗传性及血管性、中毒性、外伤性病因等。但患儿本次病程中无发热，辅助检查炎症指标不高，故不支持感染性炎症。急性起病，既往运动、语言发育正常，辅助检查无明显代谢紊乱，遗传代谢性疾病可能性小。患儿急性起病，有眼睑下垂及肢体无力，但患儿头颅及脊髓MRI均未见异常，不支持肿瘤性病因。血管性、中毒性、外伤性病因均缺乏相应病史，暂不考虑。本例患儿病前有疫苗接种及前驱感染史，需高度怀疑免疫性炎症所致，需行相关血及脑脊液抗神经节苷脂抗体（anti-gangliosides antibody，AGA）检查［1］，并进一步动态监测NCV及脑脊液相关指标变化。

3 进一步检查

入院第3天（病程第9天）复查NCV提示双侧胫神经H反射消失，运动、感觉NCV及F波正常。入院1周（病程第13天）复查脑脊液，提示细胞数仍正常，蛋白增高至1 282 mg/L（参考值200~400 mg/L），提示蛋白细胞分离。同时，外送血清及脑脊液相关抗体，包括水通道蛋白4、少突胶质细胞糖蛋白、星形胶质纤维酸性蛋白、AGA检测（抗GQ1b抗体IgG和IgM、抗GD1b抗体IgG和IgM，以及抗GM1抗体IgG和IgM），结果显示血清抗GD1b抗体IgG阳性，脑脊液抗GD1b抗体IgG阴性，余均为阴性。颈胸腰段脊髓MRI未见异常。

4 诊断及诊断依据

诊断：吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher综 合 征（Miller-Fisher syndrome，MFS）及Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）重叠综合征。诊断依据：（1）GBS：患儿有前驱感染，双下肢无力进行性加重，在2周达高峰；腱反射消失；脑脊液蛋白细胞分离。（2）不完全性MFS：突出表现的眼外肌麻痹，无其他颅神经受累，伴腱反射消失，无明显共济失调表现；伴有脑脊液蛋白细胞分离现象，血清抗GD1b抗体IgG阳性，诊断为不完全性MFS。（3）BBE：眼外肌麻痹；原发病不能解释的脑病样表现（嗜睡）；中枢性呼吸衰竭（呼吸节律异常）。

5 临床经过

经IVIG［400 mg/(kg·d)×5 d］、甲泼尼龙冲击［20 mg/(kg·d)×3 d］、5次血浆置换、呼吸机辅助通气及对症支持治疗，患儿病情逐渐好转（眼睑下垂及嗜睡好转），精神可。出院时体格检查：神志清楚，呼吸规则，双上肢肌力3级，双下肢近端肌力2级，远端肌力3级。出院后康复治疗半年，患儿可独立行走、无眼睑下垂及眼球活动障碍。末次随访时（出院后1年），患儿运动基本恢复，行走有力，可跑跳，可上楼。体格检查示眼球活动正常，无眼睑下垂，四肢肌力及肌张力正常，腱反射仍未引出。复查NCV示H反射恢复正常。

6 讨论

GBS、MFS及BBE重叠综合征可同时出现周围神经及脑干损害，临床异质性强。GBS是由感染后引起的免疫性多发性神经病变，其临床特征为急性起病、快速进行性对称肌无力和腱反射减退或消失［2］。眼外肌麻痹、共济失调和胰反射消失认为是MFS的典型三联征［3］。GBS和MFS均为感染后急性单相性免疫性疾病，且易伴脑脊液蛋白细胞分离，但二者又有不同的核心临床症状。单纯性MFS，单相性病程，4周内达疾病高峰，有典型三联征，无肢体无力或中枢神经系统受累，并除外其他疾病，脑脊液蛋白细胞分离现象为支持条件。然而，不是每个患儿都有典型三联征［4］，如果缺乏典型三联征，伴血清AGA阳性及脑脊液蛋白细胞分离，提示不完全性MFS，表现为：（1）不伴共济失调称为急性眼外肌麻痹；（2）不伴眼外肌麻痹称为急性共济失调神经病；（3）仅表现眼睑下垂称为急性眼睑下垂；（4）仅表现瞳孔散大称为急性瞳孔散大［5］。BBE以共济失调、眼外肌麻痹、腱反射消失及脑病为特征，可累及脑干和周围神经系统。BBE与MFS有一些共同特征如共济失调、眼外肌麻痹等。BBE除了上述症状外，伴有脑病样症状如嗜睡或意识障碍、出现椎体束征［6-7］。本例患儿有典型GBS的临床表现，如下肢无力进行性加重逐渐累及上肢、腱反射消失、脑脊液蛋白细胞分离，但临床上还有不能用GBS解释的症状及体征，如眼外肌麻痹，但缺乏后组颅神经麻痹的表现（无声音变弱、饮水呛咳及吞咽困难等），考虑重叠MFS；因患儿无明显的共济失调表现，考虑为不完全性MFS。此外，患儿有明显的脑病样表现（嗜睡）且不能用其他原因解释（当时无明显呼吸困难、呼吸无力及缺血缺氧等表现），考虑重叠BBE。

文献报道外周血AGA在儿童GBS谱系疾病中多以血清抗GQ1b IgG抗体为主，可表现为GBS、MFS及BBE重叠［8-9］，较少有抗GD1b抗体阳性的报道。进一步在PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）或Gene Medical（https://www.geenmedical.com/）中以“GD1b IgG”“GD1b IgM”“children”为关键词，检索到5篇文献，共5例患儿［10-14］，以男性为主（4/5），多在学龄期起病（年龄5岁5个月至12岁）。临床表现有肢体无力（2/5），少数出现言语困难、构音障碍及眼外肌麻痹。腱反射正常或减退。辅助检查可出现脑脊液蛋白细胞分离，神经电生理检查可出现NCV受限、轴索变性或正常；AGA检测均有抗GD1b抗体阳性。所有患儿均接受糖皮质激素或IVIG治疗（表1）。由此可见，在抗GD1b抗体相关疾病的临床表现和神经电生理表现存在极大异质性。而本例患儿仅抗GD1b IgG抗体阳性，且临床表现较文献中患儿表型更重。也有文献报道单抗体阳性患者较多抗体阳性患者的临床表现更重［15］。Kaida等［15］分析同时存在2种或2种以上AGA在细胞膜上形成神经节苷脂复合物，这种神经节苷脂复合物对GD1b抗原的结合活性弱于只有1种抗GD1b抗体的结合活性。这可能是该患儿症状比其他患儿更严重的主要原因。因此，只有1种抗GD1b抗体在预测疾病严重程度方面具有重要意义。

表1 儿童抗GD1b抗体阳性患儿的临床表型

Kaida等［15］报道成人抗GD1b抗体阳性患者多数以共济失调和上睑下垂起病。本例患儿有上睑下垂，但无明显共济失调，分析该患儿的共济失调可能被嗜睡等症状所掩盖。

本例患儿H反射消失，可能与AGA引起脊髓背根神经元中肌梭或Ⅰa类神经元受损有关，并未引起脱髓鞘或轴突病变，这就可解释患儿运动/感觉NCV正常，潜伏期或复合肌肉动作电位正常，提示其更容易恢复。Kuwabara等［16］报道约70%的MFS患儿中观察到H反射缺失。MFS患儿中腓肠神经活检显示郎飞结延长，未提示脱髓鞘，可能出现NCV和F波正常，与本例患儿一致。朱莹等［17］观察典型GBS及MFS电生理区别，发现典型GBS约有一半表现为运动伴感觉神经传导异常或单纯运动神经传导异常（27.8%），而MFS组约1/3表现为单纯H反射异常，1/3表现为单纯感觉传导异常，还有1/3为正常肌电图。Rasera等［18］和Dachy等［19］均报道在所有MFS患儿中均有双侧H反射缺失。以上研究结果提示双侧H反射消失在MFS患儿中是一个较灵敏的指标。

GBS、MFS及BBE重叠综合征的治疗包括IVIG或糖皮质激素、血浆置换、康复及对症治疗［4］。关于糖皮质激素治疗目前无统一标准，对重症病例，建议大剂量静脉滴注甲泼尼龙［20~30 mg/(kg·d)］3~5 d，然后改为口服泼尼松［1 mg/(kg·d)］维持4~6周［20］。本例患儿经IVIG、血浆置换、糖皮质激素及康复等治疗后，半年内完全恢复基线水平。

目前认为GBS、MFS及BBE重叠综合征总体预后较好，约80%的此类患儿在发病6个月后恢复独立行走能力，3%~10%的患儿死亡，死亡原因最常见是呼吸系统及心血管并发症［2］。

7 结语

目前临床医生对于儿童GBS、MFS及BBE重叠综合征（尤其在症状不典型时）认识不足，且该病有潜在生命危险，若延误诊断可导致患儿出现呼吸衰竭等严重并发症。当患儿出现四肢无力、上睑下垂及嗜睡时，应怀疑GBS、MFS及BBE重叠综合征。应尽快进行NCV检查，重点关注有无H反射，并完善AGA，早期诊断及治疗可改善预后。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。