1型糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒患儿发生急性肾损伤的临床研究

袁雪雯 王旭 唐宁 谢航 顾威

（1.南京医科大学附属儿童医院内分泌科，江苏南京 210008；2.复旦大学附属儿科医院，上海 201102；3.南京医科大学附属儿童医院新生儿外科，江苏南京 210008）

影响肾功能的疾病因素包括慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。儿童CKD和AKI都是重要的公共健康问题，导致儿童CKD的常见原因有先天性疾病和肾小球疾病等，发生的危险因素包括糖尿病、超重/肥胖、药物不良反应、AKI等［1-2］。引起儿童AKI的原因较多，常见的风险因素除肾性疾病以外，还包括肾前性疾病或容量反应性疾病，主要由低血容量和肾脏灌注减少引起，临床表现从轻微的肌酐升高到需要进行透析的肾功能衰竭不等。

糖尿病已成为全球性卫生保健问题，随着糖尿病而来的各种糖尿病并发症也相应增加。儿童1型糖尿病由胰岛素绝对缺乏引起，其急性并发症糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是一种严重的肾前性疾病和容量反应性疾病。儿童DKA可出现明显的脱水症状，有导致AKI的可能。研究表明，儿童AKI不仅与DKA发生率和病死率增加有关［3］，而且还与CKD的风险增加有关［4］。

国内外已对儿童1型糖尿病的远期并发症CKD开展了较多工作，但对儿童DKA合并AKI进行的系统研究不多，大多数研究聚焦于儿童DKA引起的急性代谢功能紊乱，尚未聚焦到儿童DKA去研究其急性并发症AKI。本研究重点对1型糖尿病伴DKA患儿AKI的发生情况进行评估，并识别导致DKA发生AKI的潜在因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2018年1月1日至2020年12月31日在南京医科大学附属儿童医院就诊的45例1型糖尿病伴DKA患儿为研究对象，其中男24例、女21例，确诊中位年龄9.2（范围4.9~10.9）岁。纳入标准：（1）年龄1~14岁。（2）符合1型糖尿病诊断标准［5］，即①具有糖尿病症状，且随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服糖耐量试验后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血红蛋白≥6.5%；②3种胰岛自身抗体（抗谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛素抗体、胰岛细胞自身抗体）中至少有1种呈阳性，或胰岛素C肽释放试验提示胰岛细胞功能低下。（3）符合DKA诊断标准［6］，即①血糖≥11.1 mmol/L；②动脉血pH<7.3和/或动脉血HCO3-<15 mmol/L；③酮血症和/或酮尿症。（4）家长知情同意。排除标准：2型糖尿病或既往有肾功能不全史。此外，有138例1型糖尿病伴DKA患儿为入院补液治疗后再留取生物样本进行肾功能评估，故没有纳入本研究。本研究已获得医院医学伦理委员会批准（201912251-1）。

1.2 研究方法

应用经过严格设计的调查问卷收集患儿的社会人口学资料；对患儿的医疗卡进行标准化病史摘抄，获取最初的体检数据，包括身高/身长、体重、血压和心率；采用化学发光微粒免疫分析法测定儿童入院及出院时血肌酐和尿素氮等指标。由于没有患儿入院前的基线血肌酐值，本研究使用估计的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）为120 mL/（min·1.73 m2）［7］，GFR=0.43×身高（cm）/［血肌酐（μmol/L）×88.4］［7］，使用Counahan-Barratt估计方程来计算预期的基线血肌酐水平（expected baseline creatinine level，EBC），以计算出估计的AKI。AKI的分期标准依据文献［8-9］，0期（无AKI）：入院时（补液前）的血肌酐值<1.5倍EBC；1期：血肌酐值为1.5~<2.0倍EBC；2期：血肌酐值为2~3倍EBC；3期：血肌酐值>3倍EBC。因为不同患儿的小时尿量记录并不一致，本研究没有使用改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）中AKI的尿量标准，校正的血钠（Na+）水平用以下公式计算：校正血Na+=2×［葡萄糖（mmol/L）-5.6］/5.6+血清Na+［10］。根据儿童DKA时脱水程度分为轻度、中度或重度［11］。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件对数据进行统计学分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数或百分率（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素logistic回归模型分析1型糖尿病伴DKA患儿发生AKI的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 45例1型糖尿病伴DKA患儿社会人口学资料分析

8例（18%）1型糖尿病伴DKA患儿入院时合并AKI，其中6例为1期AKI，2例为3期AKI，纳入合并AKI组；余37例患儿纳入无AKI组。合并AKI组患儿的年龄、性别、出生体重、胎龄、出生方式、生后6个月内喂养方式及糖尿病家族史等资料与无AKI组比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 合并AKI组和无AKI组患儿社会人口学资料比较

2.2 无AKI组与合并AKI组之间入院临床资料比较

合并AKI组患儿入院时血糖、血肌酐、血尿素氮、胱抑素C及尿酸的水平均高于无AKI组（P<0.05），见表2。

表2 无AKI组与合并AKI组入院临床资料比较

2.3 1型糖尿病伴DKA患儿发生AKI的相关因素分析

以是否发生AKI为因变量（是=1，否=0），以HCO3-、血糖、胰岛素、血校正钠等连续变量为自变量，行多因素logistic回归分析，结果发现血校正钠升高是1型糖尿病伴DKA患儿发生AKI的独立危险因素（P<0.05），而入院时较高的胰岛素水平则是发生AKI的独立保护因素（P<0.05），见表3。

表3 45例1型糖尿病DKA患儿发生AKI的相关因素分析

3 讨论

DKA发生AKI的主要原因包括高血糖、酸中毒、感染、横纹肌溶解症及多器官功能衰竭等，以上因素常相互交织共同导致了AKI的发生。在AKI的各种病因中，DKA是造成AKI患者死亡的严重原因之一［12］。有研究显示，DKA中AKI的发生率为35%~56.5%［12-15］。目前国内关于儿童1型糖尿病伴DKA发展成AKI的临床研究很少，本研究45例1型糖尿病伴DKA患儿中，有8例（18%）符合AKI诊断标准，其中7例在住院期间得到了缓解，有1例患儿符合重度AKI的标准（3期），该患儿在出院时仍有AKI。

AKI是DKA的急性并发症之一，可能与机体严重脱水和酸中毒有关［16］。大多数DKA患儿出现AKI为肾前性容量反应性损伤，主要由于低血容量和肾脏灌注减少引起的。少数DKA患儿如果肾前性损伤严重或持续时间较长，可导致肾实质的结构性损伤，出现急性肾小管坏死。既往研究［17］报告了2例患有DKA并发AKI的女孩，活检证据表明该2例患儿出现了肾脏坏死。国内研究也报道了1例13岁危重DKA女孩，合并AKI（3期），行连续性血液透析治疗后病情缓解［18］。当GFR降低时，肾酸排泄不足，可发生代谢性酸中毒，目前尚不清楚严重的急性酸中毒是否对肾脏有直接的生理影响，引起肾血管收缩，从而导致更严重的AKI［16］。本研究对DKA患儿在高血糖时的血钠做了浓度校正，校正的血钠作为生物标志物更能评估患儿的血容量情况。与既往研究［19］一致，发现入院时升高的血校正钠水平与1型糖尿病伴DKA发生AKI的风险增高相关。而入院时较高的胰岛素水平则是1型糖尿病合并DKA发生AKI的保护因素。以上与DKA合并AKI相关的因素需要扩大样本量及采用动物模型进一步验证。

虽然1型糖尿病在儿童期进展为大量蛋白尿和肾功能不全较为罕见，但儿童确实存在糖尿病肾病并发症的风险，因此早期AKI患儿尤其值得关注，在本研究中少数AKI患儿在出院前并没有得到AKI完全缓解。在临床工作中，由于缺乏对AKI作为儿童DKA并发症的认识，以及儿童患者的血肌酐水平必须在儿童年龄和身高的背景下进行解释，因此，我们对儿童AKI的诊断不足。开发新的生物标志物和预警系统，以帮助预测和早期检测AKI是降低AKI发生率的措施之一［19］。如果始终以血肌酐和/或少尿作为肾脏损伤的标志物，则会有AKI诊断延迟风险。此外，需要建立前瞻性的纵向研究来评估AKI对糖尿病儿童肾脏疾病轨迹的影响。

本研究没有患儿完整的尿量数据，不同患儿的每小时尿量记录并不一致，因此未能以少尿作为AKI的标志物，没有使用改善全球肾脏病预后组织中AKI尿量标准，而是以血肌酐增高的倍数作为评估AKI的标准。由于没有研究参与者在入院前的基线血肌酐值，故使用Counahan-Barratt估计方程来计算预期的EBC［20］。此外，基于单中心临床研究的样本量有限，回归模型的统计效能尚不足，研究结果必须通过增加样本量进一步证实。