不同方案泼尼松治疗儿童原发性肾病综合征的疗效及复发危险因素分析

耿海云 陈朝英 涂娟 李华荣 杜培玮 夏华 于晓宁

（首都儿科研究所附属儿童医院肾脏内科，北京 100020）

原发性肾病综合征是儿童常见的肾小球疾病，发病率为（2~7）/10万［1］，尽管近90%的患儿应用糖皮质激素有效，且激素敏感型肾病综合征（steroid-sensitive nephrotic syndrome，SSNS）远 期预后良好［2］，但约80%~90%的SSNS患儿会经历复发［3］。糖皮质激素用于肾病综合征已有半个多世纪［4］，人们仍在不断探索糖皮质激素应用于肾病综合征的更优治疗方案，期望减少复发及糖皮质激素和免疫抑制剂的应用。

有研究显示：一组患儿应用泼尼松龙60 mg/m2治疗4周后改为40 mg/m2隔日应用4周，另一组应用泼尼松龙60 mg/m2治疗至尿蛋白转阴3 d后（尿蛋白转阴中位时间2周）改为40 mg/m2隔日应用至完全缓解，后者复发频率更高［5］。2012年改善全球肾脏病预后组织［6］及2016年中华医学会儿科学分会肾脏学组［7］制定的循证指南均推荐泼尼松龙60 mg/m2或2 mg/kg应用4~6周后逐渐减量。泼尼松（龙）诱导缓解期由4周延长至6周是否会减少复发尚不清楚。该研究比较足量泼尼松应用4周或6周方案对复发的影响，并探讨复发的危险因素，从而为制定更优的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

前瞻性选取2017年12月至2019年5月于我院肾脏内科住院治疗的初发原发性肾病综合征患儿为研究对象。纳入标准：根据中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》［7］，纳入初次发病诊断为单纯型原发性肾病综合征的患儿，年龄1~18岁，患儿家属知情同意。排除标准为存在以下1种或多种情况：泼尼松诱导缓解期出现复发、激素耐药型肾病综合征、先天性肾病综合征、继发性肾病综合征。该研究已通过我院医学伦理委员会审核（SHERLL2017024）。

1.2 分组及治疗方法

在肾脏内科病房安排2个医疗小组，轮流收治原发性肾病综合征患儿。第1医疗小组收治患儿纳入短疗程组，泼尼松（5 mg/片，生产厂家：天津力生制药股份有限公司，批号：国药准字H12020123）应 用 方 法：2 mg/(kg·d)（最 大 量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白转阴后改晨起顿服，应用4周；第2医疗小组收治患儿纳入长疗程组，泼尼松应用方法：2 mg/(kg·d)（最大量60 mg）分2~3次口服，尿蛋白转阴后改晨起顿服，应用6周。此后两组患儿均改为2 mg/kg（最大量60 mg）隔日应用4周，此后逐渐减量，每月约减10%，总疗程9~12个月［7］。病程中如出现迟发耐药或频复发且复发时泼尼松用量较高者，拟加用免疫抑制剂。两组患儿其他辅助治疗方案保持一致，血小板增多者应用双嘧达莫治疗，有高凝状态者应用肝素抗凝。

1.3 样本量估算

根据既往研究［3］预估短疗程组复发率为85%，长疗程组复发率为56%，设α=0.05（双侧），β=0.20，两组病例数之比为1∶1。利用PASS 11软件计算得到两组的样本量均为39，假定研究对象的失访率为20%，则每组所需样本量至少49例。因此本研究计划每组至少纳入49例患儿。

1.4 观察项目

该研究随访1年，研究开始时及用药后每月门诊复诊监测血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量。每3个月监测实验室指标，包括肝功能、肾功能及白蛋白、血脂、总胆固醇水平。记录尿蛋白转阴时间、维持缓解时间（自尿蛋白转阴至首次复发的间隔时间）、复发情况及感染、高血压、高血糖及眼科相关等不良反应。

1.5 诊断标准

主要参照中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）》进行诊断［7］：（1）肾病综合征：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0，且血清白蛋白≤25 g/L；（2）缓解：尿蛋白定量<150 mg/d，或连续3 d单次尿常规蛋白<1+；（3）激素敏感：泼尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg）治疗4周内尿蛋白转阴；（4）激素耐药：泼尼松2 mg/(kg·d)（最多60 mg/d）治疗4周尿蛋白未转阴；（5）复发：缓解后又出现24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0或连续3 d尿蛋白≥3+；（6）频复发：指病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥4次。激素性高眼压的诊断参考文献［8］：发生在眼部或全身使用糖皮质激素后，引起眼压升高，眼压超过2.74 kPa（21 mm Hg）或两眼眼压差值>0.67 kPa（5 mm Hg）。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数或百分率（%）表示，两组比较采用卡方检验或校正卡方检验。两组维持缓解率的比较采用Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验。复发的危险因素分析采用单因素Cox回归分析，取α=0.2，P<0.2的因素及既往研究提示有意义的因素纳入多因素Cox回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间短疗程组、长疗程组各初步纳入65例原发性肾病综合征初发患儿。短疗程组剔除21例，包括6例因诊断为肾炎型肾病综合征，10例诊断为激素耐药型肾病综合征，4例缓解后泼尼松应用4周内出现复发，1例失访。长疗程组剔除20例，包括3例诊断为肾炎型肾病综合征，8例诊断为激素耐药型肾病综合征，7例缓解后泼尼松应用4周内出现复发，2例失访。最终短疗程组44例、长疗程组45例共89例完成1年随访纳入统计分析。两组临床资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组复发情况的比较

随访1年内，短疗程组16例患儿复发，共复发21例次；长疗程组10例患儿复发，共复发15例次。前3个月短疗程组复发率高于长疗程组（P=0.032）。短疗程组1例因频复发加用免疫抑制剂环孢素A；长疗程组1例因频复发加用环磷酰胺，1例频复发后转为迟发耐药加用免疫抑制剂环孢素A。随访1年时，两组维持缓解率比较差异无统计学意义（χ2=2.453，P=0.117，图1）；两组维持缓解时间、复发频率、频复发率及加用其他免疫抑制剂治疗率的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组复发情况的比较

图1 两组患儿Kaplan⁃Meier生存分析

2.3 不良反应观察

两组的最常见的不良反应均为感染。短疗程组呼吸道感染26例次，胃肠炎3例次；长疗程组呼吸道感染36例次，胃肠炎1例次。两组均没有因感染需要住院治疗或停止泼尼松治疗者。泼尼松治疗2个月内，短疗程组、长疗程组分别有13例、12例患儿眼压增高，予降眼压药物对症治疗，1~2周所有患儿眼压均降至正常。两组患儿均未发现高血压、高尿糖、高血糖、白内障、青光眼者。两组均未见骨折发生。随访1年内无严重不良反应需要停药者。

2.4 复发危险因素

以缓解后是否复发为因变量，以性别（男/女）、起病年龄（≥6岁/<6岁）、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、总胆固醇、血小板计数、尿蛋白转阴时间、泼尼松诱导缓解时间（6周/4周）为自变量进行单因素Cox回归分析，将单因素Cox回归分析显示P<0.2的自变量，即起病年龄≥6岁、24 h尿蛋白定量、泼尼松6周诱导缓解及既往研究提示有意义的变量尿蛋白转阴时间纳入多因素Cox回归分析。结果显示起病年龄≥6岁患儿的复发风险是6岁以下患儿的3.217倍（P=0.010），24 h尿蛋白定量每增加1 mg/kg，复发风险增加至1.009倍（P=0.035），见表3~4。

表3 缓解后首次复发的单因素Cox回归分析

表4 缓解后首次复发的多因素Cox回归分析

3 讨论

本研究观察到将足量泼尼松治疗方案由4周延长至6周后，可以降低前3个月内复发风险，但1年观察期内未降低复发风险。Norero等［9］研究亦显示激素应用12周（每日60 mg/m2应用6周继之隔日应用6周）较应用8周（每日60 mg/m2应用4周继之隔日应用4周）18个月的观察期内并未减少复发。但包含325例SSNS的回顾性研究显示，与短疗程方案相比，12周的治疗方案［2 mg/(kg·d)应用6周，1.5 mg/kg隔日应用6周］可使复发风险下降44%［10］。

本研究不良反应的观察限于感染、高血压、高血糖、眼科检查等，客观记录治疗期间感染发生的情况，但难以确定感染与泼尼松应用的相关程度。两组患儿感染和高眼压发生的差异均无统计学意义，均无严重不良反应需要住院治疗或停药者。

本研究Cox回归模型多因素分析显示，起病年龄≥6岁为复发的独立危险因素。这一结果与Mishra等［11］的研究结果不同，他们发现1~3岁起病的患儿复发风险是6岁以上起病的患儿的2.99倍。二者结果差异是否与种族相关尚不确定。亚洲地区调查显示儿童原发性肾病综合征好发年龄为6岁以下［12］。6岁以上的患儿可能需要注意除外继发因素或非微小病变病理类型。本研究入组的所有患儿在初发或以后的随访中均未发现继发因素。1例患儿复发2次后转为迟发耐药行肾组织活检提示为微小病变。Webb等［13］也发现与6岁以上患儿相比，5岁以下的患儿首次发病后的维持缓解时间更长（HR=0.72，95%CI：0.50~1.05），本研究结果与之相似。既往研究显示尿蛋白转阴时间越长，其复发风险越高［11，14-15］，因此本研究Cox回归多因素分析纳入了尿蛋白转阴时间。本研究结果未显示出尿蛋白转阴时间与复发的相关性，可能与病例入选标准不同有关。上述研究SSNS的定义为足量泼尼松治疗6周内尿蛋白转阴，但本组资料SSNS的界定标准为4周，而且92.8%患儿于2周内尿蛋白转阴。本研究显示长疗程（6周）可降低3个月内的复发率，但未显示可降低1年内复发风险。另外本研究发现24 h尿蛋白定量水平越高，其复发的风险越大。国内既往研究也发现初次发病24 h尿蛋白定量水平高是复发的危险因素［16］。

总之，对于SSNS，本研究结果显示初始泼尼松治疗方案中，将足量泼尼松治疗方案由4周延长至6周可降低前3个月内的复发风险，而1年观察期内未减少复发。起病年龄6岁或以上及高水平尿蛋白量是1年内复发的独立危险因素。这是一个非随机对照的单中心的研究，有待更大样本量的随机对照研究进一步探讨。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突关系。