中晚期肝癌患者TACE 围术期联合应用帕瑞昔布钠和盐酸氢吗啡酮的镇痛效果

肖静，王祖琴

重庆大学附属肿瘤医院 肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室，重庆 400030

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）是中晚期肝癌主要治疗方法之一，而疼痛是术中及术后常见不良反应［1-3］。目前，对于肝癌患者行TACE 术后发生止痛的处理是不够充分的［4］。2019年美国介入疼痛医师协会指南指出，阿片类药物是可用于介入手术前、术中和（或）术后疼痛的强效镇痛药，如吗啡等［5］。盐酸氢吗啡酮是一种半合成阿片类麻醉药，在理化性质、临床镇痛等方面均优于吗啡［6］，但使用该类药物后仍然有部分患者镇痛效果欠佳，因为行TACE 后常常会释放前列腺素E、缓激肽等致痛炎性介质，阿片类药物抗炎效果弱，不及非甾体类抗炎药。帕瑞昔布钠是高选择性环氧化酶-2 抑制剂伐地昔布的非活性前体，静脉注射后能迅速发挥镇痛、抗炎的功效［7］。2020 年1—12 月，我们在中晚期肝癌患者行肝动脉化疗栓塞术围术期使用帕瑞昔布钠、盐酸氢吗啡酮，观察两者联合应用的镇痛作用。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取重庆大学附属肿瘤医院收治的中晚期肝癌患者140 例，男121 例，女19 例；年龄24～82 岁；Child-Pugh 分级A 级89 例，B 级51 例；BCLC 分期B 期78 例，C 期62 例。纳入标准：按照卫健委2019 年的《原发性肝癌诊疗规范》诊断为肝癌患者；既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性；KPS评分≥70 分；年龄18～80 岁；Child-Pugh A 或B 级（B 级者评分不超过7 分）；基线实验室检查符合以下标准：白细胞≥1.5×109/L，血小板≥50×109/L，血红蛋白≥80 g/L，血清ALT、AST≤2×正常值上限（ULN），血清肌酐≤1.5×ULN，INR＜1.5，或凝血酶原时间＜ULN +4 s，白蛋白≥30 g/L，总胆红素≤34 mmol/L。排除标准：有碘剂过敏史；严重心肺疾病；明显发热、疼痛；近3个月内连续使用吗啡药物。所有患者随机分为两组各70例。

1.2 TACE 治疗方法及帕瑞昔布钠、盐酸氢吗啡酮应用方法 两组均行TACE，具体步骤：患者进入介入手术室后取仰卧位，常规检测，建立上肢静脉通路，常规监测生命体征，面罩吸氧5 L/min。术前常规推注地塞米松磷酸钠注射液10 mg、盐酸托烷司琼注射液5 mg，右侧腹股沟区消毒、铺巾，盐酸利多卡因注射液0.1 g局部麻醉穿刺点后，采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；经脾动脉做间接性门静脉造影，了解门静脉血流状况。使用微导管超选择插管于肿瘤的供血动脉支，注入含有化疗（表阿霉素10～60 mg）药物的碘油乳剂，用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多少酌情掌握，然后使用明胶海绵、微球或者PVA 颗粒加固栓塞。治疗结束后再次肝总动脉造影了解TACE 的即时效果。如肝癌合并有动—门脉瘘，则先用合适直径大小的颗粒栓塞剂堵塞瘘口，再加碘油乳剂及栓塞颗粒行栓塞化疗。观察组镇痛药物应用方法：术前30 min 静脉推注帕瑞昔布钠40 mg，微量泵泵入盐酸氢吗啡酮1 支（2 mL∶2 mg）+ 48 mL 氯化钠注射液［术前15 min 使用5 mL/h（0.2 mg/h），若术中镇痛不足可增量至7 mL/h（0.3 mg/h）］。对照组镇痛药物应用方法：术前15 min 皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg，如患者术中、术后出现剧烈疼痛，再次皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg。

1.3 观察指标及观察方法 ①疼痛程度：使用数字评分量表（NRS）评估不同时点（手术开始0、4、8、12、18、24 h，分别计为T0、T4、T8、T12、T18、T24）疼痛强度，评分为0～10，0 分为无疼痛，1～3 分为轻度，4～6 分为中度，7～10 分为严重。②盐酸氢吗啡酮使用剂量及补救镇痛率：记录盐酸氢吗啡酮（等效剂量）使用剂量，盐酸氢吗啡酮注射液与盐酸吗啡注射液等效剂量的转换比为1∶5；术中及术后出现爆发性疼痛时，皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg，记录补救镇痛率。③患者及医师满意度评分：记录T24后患者及医师满意度，5 为非常满意，4 为满意，3 为一般，2 为不满意，1 为非常不满意。④不良反应发生情况：记录T0～T24时点发生的不良反应，如发烧、呕吐、恶心、排尿困难和失眠发生的例数。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验或Fischer 精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同时点疼痛程度比较 观察组T0～T4时点疼痛程度无/轻度、中度、重度者分别为56 例（80%）、11 例（15.7%）、3 例（4.3%），T4～T8时点三者 分 别为58 例（82.9%）、10 例（14.3%）、2 例（2.8%），T8～T12时点三者分别为64 例（91.4%）、6例（8.6%）、0 例，T12～T18时点三者 分 别为70 例（100%）、0 例、0 例，T18～T24时点三者分别为70 例（100%）、0 例、0 例；对照组组T0～T4时点疼痛程度无/轻度、中度、重度者分别为52 例（74.3%）、13 例（18.6%）、5 例（7.1%），T4～T8时点三者分别为38例（54.3%）、24 例（34.3%）、8 例（11.4%），T8～T12时点三者分别为45 例（64.3%）、20 例（28.6%）、5 例（7.1%），T12～T18时 点 三 者 分 别 为52 例（74.3%）、17 例（24.3%）、1 例（1.4%），T18～T24时点三者分别为58 例（82.9%）、11 例（15.7%）、1 例（1.4%）；两组T4～T8时点、T8～T12时点、T12～T18时点、T18～T24时点疼痛程度比较，P均＜0.05。

2.2 两组盐酸吗啡使用剂量及补救镇痛率比较 盐酸氢吗啡酮注射液与盐酸吗啡注射液等效剂量的转换比为1∶5，观察组及对照组盐酸吗啡使用剂量/等效剂量分别为（11.14 ± 3.20）、（14.43 ±5.81）mg，补救镇痛率分别为11.4%（8/70）、40.0%（28/70），两组比较，P均＜0.05。

2.3 两组患者、医师满意度评分比较 观察组及对照组患者满意度评分分别为（4.10 ± 0.32）、（3.10 ± 0.96）分，医 师 满 意 度 评 分 分 别 为（3.80 ± 0.45）、（3.30 ± 0.32）分，两组比较，P均＜0.05。

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组出现发热18 例（25.7%）、呕吐12 例（17.1%）、恶心17例（24.3%）、头晕6 例（8.6%）、排尿困难2 例（2.6%）、失眠2 例（2.6%），对照组分别为20 例（28.6%）、18 例（25.7%）、20 例（28.6%）、10 例（14.3%）、5 例（7.1%）、5 例（7.1%），两组比较，P均＞0.05。

3 讨论

原发性肝癌是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，患者5 年存活率仅为10%～15%，男性与女性的发病比例约为2∶1。我国每年肝癌新发病例约39 万，发病率居肿瘤的第5 位，死亡居第2 位［8］。肝癌发病率日益增多，已成为威胁人民健康的常见病之一。TACE 是中晚期肝癌的常用治疗方法，其理论基础主要基于肝癌的血供95%～99%来自肝动脉，正常肝组织的血供则是70%～75%来自门静脉，TACE 一方面使肿瘤区药物浓度高、化疗药物缓慢的释放出来持续杀伤肿瘤，另一方面阻断了肿瘤的血液供给，使肝肿瘤缺血缺氧坏死和凋亡［9］。目前，对不能手术切除的肝癌和术后复发的肝癌，TACE 已被公认为首选治疗方法［10］。TACE 对于肝癌患者疗效确切，但是术中及术后常常有一些不良反应，其中疼痛是最常见的不良反应之一［11-12］。TACE 手术引起的疼痛目前越来越受到重视，在一项比较cTACE 和DEB-TACE 的前瞻性研究中，GOLFIERI 等［13］观察到腹痛是最常见的症状，总发生率为48%，在cTACE 亚组中达到72%。目前，大多数研究仅关注手术后的时间段，而没有评估手术过程中的疼痛［14］。LANG 等［15］发现，在动脉肝内直接治疗期间疼痛通常很剧烈且持续时间短。如果不仔细评估，疼痛可能会被低估。因为术中疼痛可能会影响手术效果，延长手术时间，甚至导致手术临时中断，对于患者是不利的，而且术中一旦患者发生疼痛，给与止痛药常常止痛效果不太理想，所以更为有效的办法是对疼痛的预防。有学者提出，对于手术患者可考虑预防性镇痛或超前镇痛，超前镇痛能够对患者出现的伤害性刺激进行预先干预，从而有效缓解患者术后疼痛，以及因此而产生的神经—内分泌系统应激反应，减缓相应的症状［16-17］。文献［18］首次报道了预防大鼠模型背角神经元中央过度兴奋性全身性给药吗啡的剂量远小于在其后逆转吗啡的剂量。研究［19］发现，对于老年患者手术前超前镇痛，使用止痛药物可以减轻患者术后应激反应，提高术后镇痛效果。但是，在实际的临床工作中，医务人员通常忽略了患者的疼痛管理，在TACE 中对于止痛治疗常常是不充分的。目前，阿片类药物如吗啡是常用于介入手术前、术中和（或）术后疼痛的强效镇痛药，但是临床工作中发现部分患者镇痛效果仍不佳。在我们的研究中，患者的NRS 评分在TACE 期间和之后明显增加，尤其是在TACE 之后12 h 内，疼痛可能会引起患者消化道症状、睡眠困难、心理障碍，甚至因疼痛惧怕手术，进而影响了患者的规律治疗，所以应当引起足够的重视。

盐酸氢吗啡酮是一种半合成阿片类麻醉药，在理化性质、临床镇痛等方面均优于吗啡［6］，最新动物实验研究显示氢吗啡酮相较于吗啡，更能控制大鼠术后疼痛，使肝癌大鼠术后细胞免疫功能快速恢复，可能能改善肝癌患者预后［20］，但是TACE 后因肿瘤组织坏死后，常常会释放前列腺素E、缓激肽等致痛炎性介质［21］，阿片类药物抗炎效果弱，不及非甾体类抗炎药，使用该类药物少部分患者镇痛效果仍欠佳，考虑与此有一定的关系。帕瑞昔布钠是高选择性环氧化酶-2 抑制剂伐地昔布的非活性前体，安全性可靠，胃肠道反应小，水溶性好，经静脉注射后，能迅速发挥镇痛、抗炎的功效［7］，还能透过血脑屏障发挥中枢镇痛作用。近年来，帕瑞昔布钠广泛应用于中重度术后疼痛的治疗，在口腔、骨科、妇科等均有涉及，但该药单用时效果较弱，适用于多模式镇痛，可有效减少镇痛药用量。故针对TACE 围术期疼痛，使用这两类药物具有一定的理论基础，可能能够增强镇痛效果。目前帕瑞昔布钠联合盐酸氢吗啡酮用于TACE 围手术期镇痛还鲜有报道。

本研究显示，两组疼痛程度在T0～T4时点比较无统计学差异，但观察组在术后更长的时间段的镇痛效果好于对照组，考虑盐酸吗啡注射液一次给药镇痛作用仅能维持4～6 h，而观察组镇痛效果更好，盐酸氢吗啡酮为持续性给药，同时联合帕瑞昔布钠兼有抗炎效果，减少了炎性致痛介质，较好的减轻了术后更长时间段患者的疼痛。对于肝癌介入手术患者，术前肿瘤本身引起癌性疼痛，术中及术后的疼痛都很常见，常常困扰患者，并能引起一系列症状。本研究表明，围手术期使用帕瑞昔布钠联合盐酸氢吗啡酮能够较明显减轻患者患者围手术期的疼痛症状，使患者有良好的手术体验，减轻术后反应，有利于患者术后恢复。最近国内文献［22］报道，盐酸氢吗啡酮联合右美托咪定静脉自控镇痛可以有效减轻TACE 治疗患者术后的疼痛，取得了较好的效果，但是该研究仅评估了患者术后疼痛，未评估患者术中的疼痛情况，而且镇痛泵费用较高，无法得到大量普及，镇痛泵的使用还需要麻醉科周旋时间来配合执行，有可能会延误手术时间，延长患者住院时间。本研究在TACE 前30 min 静脉推注帕瑞昔布钠，术前15 min盐酸氢吗啡酮使用输液泵对于患者精确止痛，方法简单易行，经济实用的止痛方式，值得推广。而且与对照组相比并未增加吗啡的总使用量，补救镇痛率低，也并未增加患者不良反应的发生率。对于镇痛满意度的调查，观察组患者及医生的满意度更高。

总之，中晚期肝癌患者行TACE 围术期使用帕瑞昔布钠、盐酸氢吗啡酮，能够明显缓解患者术后疼痛，降低盐酸氢吗啡酮使用量及补救镇痛率低，患者及医师满意度高，未增加不良反应发生率。